國產PARP抑制劑后線治療結果公布；Apalutamide聯合治療前列腺癌可延長生存 | 腫瘤情報

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要點提示

1. Nature Medicine：pCR有望成為黑色素瘤臨床試驗的替代終點

2. JCO：來那度胺聯合R-CHOP治療可改善新診斷的彌漫性大B細胞淋巴瘤的生存期

3. JCO：Pegilodecakin聯合FOLFOX二線治療未能改善轉移性胰腺癌的療效

4. CCR：氟唑帕利或可為胚系BRCA1/2突變卵巢癌患者帶來新希望

5. CCR：前列腺癌患者ctDNA的基因組分析，是對組織CGP的重要補充

6. CCR：KRAS-G12C突變型NSCLC患者的中位OS與非G12C相似

7. 新藥：TITAN III期研究公布，apalutamide聯合ADT治療前列腺癌可延長生存時間

01 Nature Medicine：pCR有望成為黑色素瘤臨床試驗的替代終點

2月8日，Nature Medicine雜志在線發布了基于6項臨床試驗數據的分析結果，表明新輔助治療可以提高黑色素瘤的病理完全緩解（pCR）率，且pCR有望成為臨床試驗中的替代終點，成為黑色素瘤治療方案的開發和審批的新基準。

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研究共納入192名黑色素瘤患者，其中141名患者接受免疫治療（104名接受伊匹木單抗聯合納武利尤單抗雙藥治療，37名患者僅接受PD-1單抗治療），余51名患者接受靶向治療。研究目的為綜合分析不同治療方法的pCR、無復發生存（RFS）率及總生存（OS）率。

研究發現，總體pCR率為40%，靶向治療及免疫治療的pCR率分別為47%和33%，其中雙藥免疫治療及單藥免疫治療的pCR率分別為43%和20%。

pCR患者和非pCR患者的2年RFS率分別為89%和50%（p＜0.001），2年OS率分別為95%和83%（p=0.027）。

在使用免疫治療達到pCR、接近pCR和部分病理緩解的患者中，2年RFS率為96%；且截至目前，暫未發現死亡患者。而經靶向治療達到pCR的患者中，2年RFS率為僅79%，OS率僅為91%。

最終研究者認為，對于可手術切除的Ⅲ期黑色素瘤患者，新輔助治療可以取得較高的pCR；且pCR與RFS及OS密切相關，有望成為臨床試驗中的早期替代終點。

02 JCO：

來那度胺聯合R-CHOP治療可改善新診斷的彌漫性大B細胞淋巴瘤的生存期

2月8日，Journal of Clinical Oncology在線發布了一項Ⅱ期臨床試驗的結果，表明對于未經治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者，來那度胺聯合利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）方案（R2CHOP）可改善其生存期。

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研究共納入280名新近診斷的DLBCL患者，將其隨機（1：1）分為R-CHOP治療組和R2CHOP治療組。最終145名患者接受了R2CHOP治療，135名接受了R-CHOP治療。研究主要終點為比較2個治療組的無進展生存（PFS）率，次要終點為比較總緩解率（ORR）、完全緩解（CR）率及OS。

研究發現，所有受試者中94名患者為活化亞型（ABC-DLBCL），122名為生發中心型DLBCL。R2CHOP和R-CHOP治療組的ORR分別為97%和92%，CR率分別為73%和68%。

研究的中位隨訪時間為3年。與R-CHOP治療組相比，R2CHOP治療組的疾病進展或死亡風險降低34%。R2CHOP和R-CHOP治療組的3年PFS率分別為73%和61%，3年OS率分別為83%和75%。此外R2CHOP治療組中，ABC-DLBCL的PFS危險比為0.67（p=0.1）。

總之研究者認為，來那度胺聯合R-CHOP治療新近診斷的DLBCL（包括ABC-DLBCL亞型），可增加其療效。

03 JCO：

Pegilodecakin聯合FOLFOX二線治療未能改善轉移性胰腺癌的

療效

日前，Journal of Clinical Oncology在線發布一項隨機、Ⅲ期研究，發現白介素-10制劑Pegilodecakin（PEG）聯合亞葉酸鈣、氟尿嘧啶和奧沙利鉑（FOLFOX）二線治療吉西他濱經治的轉移性胰腺導管腺癌（PDAC），未能改善OS，未出現新的安全性信號，探索性分析結果與IL-10R通路的免疫刺激信號一致。

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研究納入566例患者，按1：1隨機分配（PEG+FOLFOX：FOLFOX）。主要終點為OS，次要終點包括PFS、RECIST 1.1緩解和安全性評估，探索性終點包括與腫瘤緩解、免疫激活和臨床療效相關的生物標志物分析。

結果發現，PEG+FOLFOX組與FOLFOX組OS無顯著差異（中位OS：5.8 v 6.3個月；風險比=1.045）。兩組之間的PFS（中位PFS：2.1 v 2.1個月；風險比=0.981）和ORR（4.6％ v 5.6％）無顯著差異。

最常見的（≥35％）治療相關不良事件為血小板減少（55％ vs 20％）、貧血（40％ vs 16％）、疲勞（61％ vs 45％）、中性粒細胞減少（39％ vs 28％）、腹痛（37％ vs 29％）、惡心（45％ vs 41％）、神經病變（37％ vs 38％）和食欲下降（35％ vs31％）。

探索性分析顯示，聯用PEG后，總IL-18、IFN-γ和顆粒酶B均增加，而TGF-β降低。

以上結果表明，PEG聯合FOLFOX未能改善晚期吉西他濱難治性PDAC的療效，安全性研究結果與先前在PEG化療中觀察到的結果一致且毒性可控，探索性藥效學結果與IL-10R通路的免疫刺激信號一致。

04 CCR：氟唑帕利或可為胚系BRCA1/2突變卵巢癌患者帶來新希望

2月8日，Clinical Cancer Research在線發布PARP抑制劑氟唑帕利治療胚系BRCA1/2突變的鉑敏感復發性卵巢癌患者的開放標簽、多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗結果，揭示了氟唑帕利治療胚系BRCA1/2突變的鉑敏感復發性卵巢癌患者的療效可觀。

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這項開放標簽、多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗招募了胚系BRCA1/2突變的復發性卵巢癌患者，且這些患者之前均接受過二至四線鉑類化療。試驗期間患者每日口服兩次氟唑帕利150mg。試驗的主要終點是獨立評審委員會（independent review committee, IRC）根據RECIST v1.1評估的ORR。

研究共納入113名至少服用了一劑氟唑帕利的患者。數據收集截至2020年3月21日，隨訪時間的中位數為15.9個月。IRC和研究者評估的ORR分別為69.9% 和70.8% 。所有預先指定的亞組的ORR相似。IRC和研究者評估的中位PFS分別為12.0個月和10.3個月。12個月生存率為93.7%。

63.7% （72/113）的患者發生了≥3級的不良事件，最常見的是貧血/血紅蛋白減少。導致治療中斷、劑量減少和停藥的不良事件發生率分別為39.8%、34.5%和0.9%。發生了一例治療相關死亡病例。

氟唑帕利對于胚系BRCA1/2突變的鉑敏感復發性卵巢癌顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。因此，氟唑帕利可能為這一人群提供了一種新的治療選擇。

05 CCR：前列腺癌患者ctDNA的基因組分析，是對組織CGP的重要補充

日前，Clinical Cancer Research在線發布一項研究，表明全面基因組測序（CGP）對于轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有越來越高的價值。mCRPC常伴有骨轉移，難以進行組織活檢，研究提出無細胞的循環腫瘤DNA（ctDNA）的CGP可以提供微創替代方法，以檢測臨床靶向基因組改變。

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研究使用來自3334例mCRPC患者的血漿（包括來自TRITON 2/3的1674個篩查樣品），評估了ctDNA中檢測到的基因組變化情況，及其與組織檢測的一致性。

結果發現，3129例患者（94％）具有可檢測的ctDNA，中位ctDNA分數為7.5％；295例（8.8％）為BRCA1/2突變。一致性分析顯示，72/837例患者組織中檢測到BRCA1/2突變，另外對其中67（93％）例進行了ctDNA檢測。ctDNA中檢測到一些組織未檢測到的BRCA1/2改變，并且ctDNA中富含治療抵抗性改變及克隆性造血突變（如ATM和CHEK2）。在940/2213例患者中檢測到潛在的AR抵抗性改變（42％），包括外顯子8的擴增、多克隆和化合物突變、重排及新型缺失。

以上結果表明，mCRPC患者的ctDNA基因組分析包含了組織檢測到的基因組變化情況，兩者在檢測BRCA1/2突變方面具有很高的一致性，而且在ctDNA中檢測到更多獲得性抵抗性改變。ctDNA的CGP是對組織CGP的重要臨床補充，對mCRPC患者具有越來越高的價值。

06 CCR：KRAS-G12C突變型NSCLC患者的中位OS與非G12C相似

2月8日，Clinical Cancer Research發表文章，報道了KRAS-G12C突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療結果和腫瘤特征。結果顯示，KRAS-G12C突變患者雖然有較高腫瘤突變負荷和中位PD-L1表達，但接受現有治療的情況下，其應答和中位OS結果與KRAS非G12C突變患者無顯著差異。

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該研究團隊通過二代測序方式，共確定了1194例KRAS突變型NSCLC患者，其中770例為復發或轉移性患者。在這些患者中，KRAS-G12C突變占46％，KRAS非G12C突變占54％。

回顧其腫瘤特征發現，相對比KRAS非G12C突變患者，KRAS-G12C突變患者有較高的腫瘤突變負荷（中位數，8.8 mut/Mb vs 7.0 mut/Mb，p=0.006）和較高的中位PD-L1表達（5％ vs 1％）。STK11（28％ vs 29％）和KEAP1（23％ vs 24％）還有著相似的共突變模式。

回顧其治療效果發現，KRAS-G12C突變患者和KRAS非G12C突變患者的中位OS相似（13.4月 vs 13.1月，p=0.96）。在PD-L1表達≥50％的患者中，單藥免疫檢查點抑制劑對KRAS-G12C突變患者的應答率無顯著差異（40％ vs 58％，p=0.07）。

該研究提供了大量KRAS-G12C突變型NSCLC患者的現有治療結果數據，表明其對現有治療的反應和受益持續時間與KRAS非G12C突變患者相似。

07 新藥：

TITAN III期研究公布，Apalutamide聯合ADT治療可延長生存時間

近日，強生旗下楊森公司公布了其前列腺癌療法apalutamide在III期臨床試驗TITAN中的最終分析結果。試驗結果表明，在轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）患者中，在雄激素剝奪治療（ADT）基礎上加用apalutamide，與安慰劑相比，顯著提高患者的OS。

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該藥是第2代非甾體雄激素受體抑制劑，它能阻斷雄激素的作用，抑制腫瘤生長。它已經獲得FDA批準用于治療mCSPC患者。最終分析結果顯示，在中位隨訪時間接近4年時，與ADT治療相比，apalutamide+ADT可以將死亡風險降低35%（HR=0.65，p<0.0001）。

在這項III期臨床試驗中，揭盲后接受安慰劑治療的患者可以選擇交換到apalutamide組。如果考慮到安慰劑組患者加入到apalutamide組，總生存期的改善使死亡風險降低了48%。

參考資料：

[1]Alexander M. Menzies, Rodabe N. Amaria, Elisa A. Rozeman, et al. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). Nature Medicine. Published on February 08, 2021.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-01188-3.

[2]Grzegorz S. Nowakowski, Fangxin Hong, David W. Scott, et al. Addition of Lenalidomide to R-CHOP Improves Outcomes in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Randomized Phase II US Intergroup Study ECOG-ACRIN E1412. Journal of Clinical Oncology. Published on February 08, 2021.

DOI: https://doi.org/ 10.1200/JCO.20.01375.

[3]J. Randolph Hecht, Sara Lonardi, Johanna Bendell,et al. Randomized Phase III Study of FOLFOX Alone or With Pegilodecakin as Second-Line Therapy in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer That Progressed After Gemcitabine (SEQUOIA). published on February 8, 2021. DOI:10.1200/JCO.20.02232 Journal of Clinical Oncology.

[4]Ning Li, Hualei Bu, Jihong Liu, et al. An open-label, multi-center, single-arm, phase 2 study of fluzoparib in patients with germline BRCA1/2 mutation and platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Clin Cancer Res February 8 2021 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3546

[5]Hanna Tukachinsky, Russell W. Madison, Jon H. Chung,et al. Genomic analysis of circulating tumor DNA in 3,334 patients with advanced prostate cancer identifies targetable BRCA alterations and AR resistance mechanisms. published on February 8, 2021.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-4805.

[6]Treatment Outcomes and Clinical Characteristics of Patients with KRAS-G12C Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Kathryn C. Arbour, Hira Rizvi, Andrew J. Plodkowski, Matthew D. Hellmann, Andrea Knezevic, Glenn Heller, Helena A. Yu, Marc Ladanyi, Mark G. Kris, Maria E. Arcila, Charles M. Rudin, Piro Lito and Gregory J. Riely. Clin Cancer Res February 8 2021 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4023

[7]https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-announces-treatment-with-erleada-apalutamide-significantly-improved-overall-survival-in-patients-with-metastatic-castration-sensitive-prostate-cancer-301224286.html

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