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非透明細胞癌約占所有腎細胞癌類型的15-20%，治療方面以外科治療為主，一旦出現復發或遠處轉移，治療難度大，目前尚缺乏標準治療。相比較于透明細胞癌，非透明細胞癌不僅具有多個病理亞型，而且無論病因起源、生物學特征，非透明細胞癌都不同于透明細胞癌，因此單純依據晚期透明細胞癌大獲成功的抗血管靶向治療，以及免疫治療，尚不能在晚期非透明細胞癌的治療中獲得類似療效。
因此，近年來晚期非透明細胞癌的治療成為研究熱點，越來越多的臨床研究進行嘗試與突破，下面我們就將2021年ASCO-GU大會中晚期非透明細胞癌的治療進展進行梳理并呈現給讀者：
作者：鄢謝橋 盛錫楠 北京大學腫瘤醫院
一、非透明細胞癌的靶向治療
1.乳頭狀腎細胞癌（pRCC）
乳頭狀腎細胞癌是非透明細胞癌的主要類型，其中主要為2型乳頭狀腎癌，晚期乳頭狀腎癌惡性程度高，是臨床治療的難點。舒尼替尼與依維莫司是目前晚期乳頭狀腎癌臨床研究開展較多的治療藥物，包括ESPN、ASPEN研究等證實舒尼替尼一線治療可獲得較好的療效數據，但客觀有效率（ORR）僅為10-20%，中位無進展生存期（PFS）為6-8個月。
MET基因可能是乳頭狀腎癌，特別是1型乳頭狀腎癌發生發展中的驅動基因，因此針對MET突變或擴增的抑制劑是近5-10年晚期非透明細胞癌治療的熱點。克唑替尼、沃利替尼針對合并MET突變的乳頭狀腎癌早期研究顯示ORR達到50%，一度燃起了晚期乳頭狀腎癌治療的希望。
其后另一MET抑制劑Foretinib等針對乳頭狀腎癌的早期臨床研究客觀有效率達到13.5%。2019年Lancet Oncology發表了一項卡博替尼治療晚期非透明細胞癌的2期多中心臨床研究，入組的112例非透明細胞癌中共66例乳頭狀腎癌，ORR達到27%，中位疾病進展時間為6.9個月。
這些研究均為單臂研究，但2020年度ASCO大會報告了一項沃利替尼與舒尼替尼對照用于晚期乳頭狀腎細胞癌的3期臨床研究（SAVOIR研究），入組均為MET基因突變或擴增的乳頭狀腎癌，雖然研究提前中止，但這項3期研究初步數據顯示沃利替尼與舒尼替尼治療組的客觀有效率分別為27%與7%，中位PFS為7.0與5.6個月，中位總生存（OS）為未達到與13.2個月。
這幾個針對晚期乳頭狀腎細胞癌治療的MET抑制劑，本次ASCO GU會議口頭報告了一項卡博替尼、克唑替尼、沃利替尼與舒尼替尼對照用于晚期乳頭狀腎癌的隨機對照2期臨床研究（SWOG研究），研究入組了147例患者，92%為初治。I型，II型和未分類型的初始比例為18％，54％和28％，中心復核病理為30％，45％和25％。
研究設計
結果顯示，舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼、沃利替尼治療組，ORR分別為4%、18%、0%、3%，中位PFS分別為5.6個月，9.0個月（HR 0.61，95%CI 0.37-0.98，P=0.021），2.8個月（HR 1.14，95%CI 0.68-1.90，P=0.69），3.0個月（HR 1.25，95%CI 0.76-2.05，P=0.81），其中沃利替尼與克唑替尼治療組研究期間發現PFS風險比大于1提前停止入組，最終分析顯示3-4級不良事件的發生率分別為69％，72％，37％和39％。
PFS和OS
SWOG1500這項多臂隨機試驗中，與舒尼替尼相比，只有卡博替尼治療組顯著提高了ORR，延長了晚期乳頭狀腎癌患者的中位PFS，并且在不同亞型中表現出相似的結果。但對于國內臨床實踐而言，由于卡博替尼并未上市獲得任何治療適應證，因此卡博替尼仍然不可及。
考慮到沃利替尼即將在國內獲批用于MET突變肺癌患者的治療，結合SAVOIR研究中沃利替尼治療獲得的中位PFS也長達7個月，ORR為27%，其療效與卡博替尼相當，因此對于存在MET突變或擴增的晚期乳頭狀腎癌嘗試沃利替尼仍然可以作為一項潛在的治療選擇。
2.MiT家族易位性腎細胞癌
MiT家族易位性腎細胞癌（translocation renal cell carcinomas ，TRCC）是少見的RCC，侵襲性強，c-MET高表達，VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑（ICI）的作用有限。卡博替尼作用位點為VEGFR，MET和AXL。
本次ASCO GU會議上摘要274報道了一項多中心、回顧性的國際隊列研究，共入組了31例患者，其中24例可評估治療效果（TFE3為21例，TFEB易位為3例）。
最常見的轉移部位為肺（62.5％），腹膜后淋巴結（45.8％）和骨骼（37.5％）。國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟(IMDC)分層為：低危（20.8％），中危（62.5％）和高危（16.7％）。接受卡博替尼一線、二線和大于二線治療的比例分別為29.0％，37.5％和33.0％。
結果顯示，中位隨訪14個月，ORR為16.6％（CR[完全緩解]：1人，PR[部分緩解] 3人），疾病控制率（DCR）為 62.4%。中位PFS為8.4個月，中位OS為17個月。亞組分析顯示骨轉移者PFS更短，其他亞組間沒有差異。
這項真實世界的研究提供證據支持卡博替尼在TRCC中的活性，相對于VEGF-TKI和ICI觀察到更持久的療效。對于這種治療方法缺乏循證證據的罕見疾病，國際化合作和前瞻性研究是必要的。
3.腎髓樣癌
腎髓樣癌(RMC)是最致命的腎細胞惡性腫瘤之一，診斷后中位OS僅13個月。RMC主要影響非洲人后裔的年輕人，其特征是在所有患者均表現為腫瘤抑制基因SMARCB1缺失，從而誘導復制迫使RMC細胞易受順鉑、吉西他濱（Gem）等核苷類似物和拓撲異構酶抑制劑，例如阿霉素（Dox）的作用。目前順鉑為主的聯合化療有效率可達29％，是目前推薦的主要治療方案，但缺乏有效的二線治療。
一項回顧性研究分析了吉西他濱聯合阿霉素在既往接受過順鉑后的晚期髓樣癌的療效，研究入組了16名患者，ORR 為21.4％，DCR為 71.4％，中位PFS 為2.8個月。接受該化療方案的中位OS為8.1個月，從診斷開始的中位OS為15.5個月。吉西他濱聯合阿霉素耐受性良好，沒有＞3級的不良反應。
由于腎臟髓樣癌組織分子圖譜顯示與三羧酸循環（TCA）相關基因減少，脂肪酸合成相關基因增加，這種情況與富馬酸水合梅缺陷腎細胞癌（HLRCC）有氧糖酵解相似。2020年ASCO會議報告一項研究證實貝伐珠單抗聯合厄洛替尼用于HLRCC以及散發性乳頭狀腎癌治療中有效。
本次ASCO GU會議報告了貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療RMC的安全性和有效性。研究共入組10例患者（1-2線5例，3-5線5例），9例患者既往接受順鉑為主方案治療，予以貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療，ORR達到20%，DCR為60%，中位PFS為3.5個月。從研究用藥開始中位OS為7.3個月，從診斷開始中位OS為20.8個月。
因此，對于特別罕見的腎髓樣癌，順鉑為主方案進展后，尚缺乏前瞻性臨床研究，可以考慮嘗試吉西他濱聯合阿霉素或貝伐珠單抗聯合厄洛替尼這兩項方案。
二、非透明細胞癌的免疫治療
免疫檢查點抑制劑與靶向藥物聯合已成為轉移性腎透明細胞癌的標準治療選擇，對于非透明細胞腎癌，2020年ASCO會議公布了帕博利珠單抗單藥用于晚期腎細胞癌一線治療的單臂研究（KEYNOTE-427研究：非透明細胞癌隊列）結果，顯示總體ORR為26.7%（6.7%完CR），DCR為43.0%，中位PFS時間僅為4.2個月，與既往靶向治療數據相當，但中位生存時間達到28.9個月，因此免疫治療仍然可以嘗試用于晚期非透明細胞癌的治療。
一項回顧性分析IMDC數據庫的1181例晚期非透明細胞癌患者，根據一線治療方案分為3組：抗血管生成靶向單藥治療（VEGF-TT）、mTOR抑制劑單藥治療和ICI治療組，三組比例分別為78.2%、15.8%和5.5%。VEGF-TT組包括舒尼替尼（68.4% ）、 培唑帕尼（18.5%）、索拉非尼（7.8% ）、沃利替尼（1.7%）、卡博替尼（1.3% ）和其他（2.3%）。
ICI組為單藥（41.5%）、 雙免疫聯合（30.8%）、聯合VEGF-TT（27.7%）。結果顯示，VEGF-TT、mTOR抑制劑及ICI三組患者治療失敗時間（TTF）分別為5.1個月、3.9個月和6.9個月，ORR分別為17.8%、5.8%和25%，而中位OS分別為19.2個月、12.6個月和28.6個月，表明免疫治療在回顧性研究與KEYNOTE-427研究結論一致，具有生存獲益。
UNISoN研究是一項一線予以納武利尤單抗治療，其后予以聯合伊匹木單抗用于晚期非透明細胞癌的臨床研究，本次會議公布了第1部分的內容。研究共入組了83例 ECOG 0/1 的晚期非透明細胞癌患者接受納武利尤單抗治療。
組織學分型：乳頭狀1型（17%）、乳頭狀2型（28%）、嫌色（18%）、 Xp11易位（6%）、遺傳性平滑肌瘤病腎細胞癌綜合征相關腎細胞癌（6%）、未分類腎細胞癌（10%）和其他組織學亞型（15%）。結果顯示所有患者的中位治療時間為5.1個月，ORR為17%，疾病穩定率為49%，中位PFS為4.0個月，一年的PFS率為30%。
僅有一小部分非透明細胞癌患者能從納武利尤單抗治療中獲益，人群篩選尤為重要，納武利尤單抗序貫納武利尤單抗聯合伊匹木單抗方案具有一定的臨床價值，我們期待未來相關的數據報道。
而雙免疫治療方面，CheckMate920是一項探索納武利尤單抗聯合伊匹木單抗一線治療晚期非透明細胞癌的美國多中心IIIb/IV期研究。共納入52例晚期非透明細胞癌患者，中位年齡 64歲，男性占比69.2%，28.8%伴有肉瘤樣變，組織學類型：乳頭狀（34.6%）、嫌色細胞（13.5%）、易位相關（3.8%）、集合管（3.8%）、腎髓質（1.9%）、未分類（42.3%）。
結果顯示，ORR為19.6% （CR：乳頭狀1例，未分類1例；PR：乳頭狀4例，未分類3例），中位PFS為3.7個月，中位OS為21.2個月。安全性方面3/4級免疫相關不良反應包括：腹瀉/結腸炎（7.7％），皮疹（5.8％），腎炎和腎功能不全（3.8％），肝炎（1.9％），腎上腺功能不全（1.9％）和垂體炎（1.9％），無5級iAEs發生。
PFS和OS
參考文獻：
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