2021 ASCO GU | 盛錫楠教授解讀：上尿路尿路上皮癌研究進展

上尿路尿路上皮癌（UTUC）約占尿路上皮癌（UC）的5%-10%，但60%的UTUC初診時即為侵襲性，相較而言，來源于下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的初診時侵襲性疾病比例只有15-25% ¹；因此UTUC比下尿路尿路上皮癌（LTUC）帶來了更大的臨床危害。

而且，流行病學顯示以中國為代表的亞洲人群UTUC發病率明顯高于西方人群² ，近年中國晚期尿路上皮癌臨床研究發現來源于UTUC的病例接近一半。因此，國內對于UTUC的診治更為關注。以下就將來自今年ASCO-GU大會的UTUC研究進展做出梳理并呈現給讀者：

作者：李思明 盛錫楠 北京大學腫瘤醫院

一、UTUC圍手術期研究進展

1．術后輔助治療何去何從

POUT研究更新數據是唯一一個進入到今年ASCO-GU大會Poster Highlight session并進行討論的UTUC研究。2018年首次報道的POUT研究掀起了UTUC術后輔助化療的新篇章。當時研究將56個中心261例 pT2-4N0-3M0分期的UTUC術后患者隨機分配至輔助化療組和觀察組。輔助化療方案包括：GP方案（要求eGFR>50ml/min）或GC方案（eGFR：30-49ml/min）術后輔助化療4周期。

結果顯示，與觀察組相比，輔助化療組顯著改善無病生存時間（DFS）和無轉移生存（MFS）時間，當時的總生存（OS）數據尚不成熟，但HR為0.55，有利于輔助化療組。POUT研究是當時UTUC唯一的III期臨床研究，循證醫學證據級別較強，研究結果基本確定了UTUC術后輔助化療的地位。

研究設計

但隨后對于POUT研究的質疑聲也開始出現，包括：1、認為根治性腎輸尿管全長切除術（RNU）后腎功能的改變，可能影響術后化療方案的選擇，從而把新輔助化療（此時的腎功能儲備良好）推到UTUC治療前沿；2、POUT研究的亞組人群獲益不一致（N+或切緣+患者未明確獲益）；3、既往研究（EORTC 30994）³顯示術后輔助化療相比于延遲（至復發時）化療并未顯著改善OS。

伴隨著質疑聲，今年的ASCO-GU報道了POUT研究經過中位隨訪49.2個月的更新數據，其中兩組DFS比較的HR值為0.51（95%CI：0.35-0.76；p = 0.0006），MFS比較的HR值為0.52（95%CI：0.36-0.77；p = 0.0007）。

輔助化療組與觀察組的3年OS率分別為79%（95%CI：71%-86%）和67%（95%CI：58%-75%），而5年OS率分別為65%（95%CI：54%-74%）和57%（95%CI：46%-66%）。輔助化療組死亡風險較觀察組降低了30%，但統計學上無差異（HR = 0.70，95%CI：0.46-1.06；p = 0.09）。

療效數據

這項更新數據維持了2018年報道的UTUC患者從術后輔助化療中獲得DFS和MFS獲益的結果，但最終未獲得統計學上的OS獲益。對于輔助化療未取得顯著OS獲益的問題，作者在大會報告時解釋到：

• 該研究預設的樣本量原本是345例，但主要研究終點是DFS，而DFS在入組261例患者時已經達到統計學差異，從而被獨立數據監督委員會提前停止入組。因此作者認為261例這樣的樣本量可以達到DFS差異，但想要達到OS統計學差異是不夠的；

• 相比于輔助化療組，觀察組中有更高比例（65.1% vs. 45.0%）的患者在疾病復發時接受了系統性治療，而在如今新型免疫治療的大背景中，系統性治療的比例高可能意味著更好的生存，從而對POUT研究的OS結果產生了很大的影響。

作者這樣的解釋貌似是合理的，但這對于之前的“亞組人群獲益不一致、術后腎功能影響化療選擇、以及新輔助化療是否更加適合”等方面的質疑仍然沒有給出合理的解答。因此，UTUC輔助治療是否參照POUT研究結果去選擇，可能會是一個見仁見智的問題。

2．術前診斷性檢查的利與弊

輸尿管鏡檢查（URS）的可視性為探查完整的上尿路提供了可行性，并降低了誤診率，URS檢查所提供的信息還能夠輔助UTUC危險分層，但URS操作給UTUC患者帶來的潛在腫瘤播散導致膀胱內復發的風險也被大家所關注 ⁴。有Meta分析顯示：在RNU前接受診斷性URS與術后膀胱內復發有關。

今年ASCO-GU上，來自美國MD Anderson癌癥中心的研究進一步評估了術前診斷方式對于UTUC術后膀胱內復發風險的影響。研究納入1995-2019年單中心的接受RNU患者共878例，并分成四組，主要研究終點為比較四組RNU術后膀胱內復發率，具體如下：

單因素分析顯示年齡、女性、膀胱癌病史、當前吸煙狀態、以及原發灶為多灶病變這些因素與膀胱內復發有關。多因素分析則進一步明確：與未活檢組相比，URS及鏡下活檢組的膀胱內復發的風險增高（HR=1.41，p=0.03）。與URS但未行鏡下活檢組（HR=1.18，p=0.45）以及經皮活檢組（HR=1.11，p=0.79）比較，URS及鏡下活檢組的膀胱內復發風險則未見明顯差異。

該研究結果從表面上看，不論是否活檢，只要做了URS（組1和組2）似乎其膀胱內復發率就更高；但是從多因素分析結果來看，除非不做術前活檢，那么術后膀胱復發的風險降低；只要做了術前活檢，不論是經皮活檢還是URS活檢，其術后膀胱復發風險相似。

由此看來，雖然研究結果顯示了URS加活檢所致的膀胱復發風險，但同時由于URS提供的重要鏡下腫瘤信息，因此作者實際上也否定了經皮活檢等其它活檢方式。看來今后的很長的一段時間，對于術前診斷性操作的爭議還將繼續下去。

二、晚期UTUC的免疫治療研究進展

盡管現在認為上尿路和下尿路尿路上皮癌在起源、生物學行為、復發轉移特點、化療敏感性、分子改變等方面有諸多差異，甚至認為這是兩種不同的疾病。但是兩者在治療上目前并沒有明顯的選擇差異。UTUC的治療主要還是參照LTUC的模式，傳統化療仍然是臨床實踐中的主要選擇。

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在UC中的應用逐漸深入。但涉及ICI的大型臨床研究納入的患者基本也是以LTUC居多，UTUC對于ICI治療是否同樣有效，目前并不確定。今年關于UTUC免疫治療研究進展主要體現在以下兩個方面：

1．分子檢測手段輔助下的UTUC基礎研究不斷深入

既往利用腫瘤組織大體標本的分子譜系研究曾顯示，UTUC主要被歸類于lunimal亞型和T細胞耗竭亞型，FGFR3的突變被認為與UTUC的T細胞耗竭表型有很大的關系⁵。這也提示UTUC可能對免疫治療并不敏感，而以FGFR為代表的靶點抑制劑則有可能具有一定的治療優勢。

根據今年ASCO-GU的報道，來自美國MSKCC的研究者們采用有別于腫瘤大體標本檢測的單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術來分析UTUC的腫瘤免疫微環境（TME）。

他們發現正如之前研究結果一樣，他們檢測的所有UTUC樣本中無一例外的也表達了luminal基因表型，其中高級別UTUC樣本中有更高的鱗狀標志物表達，但同時也在高級別UTUC的TME中看到了顯著的巨噬細胞浸潤，表明UTUC的腫瘤免疫微環境具有顯著的異質性，這種異質性提示我們，高級別UTUC仍然有可能從免疫治療當中獲益。

無獨有偶，今年ASCO-GU報道中，另有研究者通過二代測序（NGS）和全外顯子測序（WES）來分析UTUC樣本，并通過免疫組化（IHC）、片段分析和NGS技術來檢測錯配修復狀態（dMMR或pMMR）以及微衛星不穩定性（MSI-H或MSS）。

PD-L1表達通過IHC法檢測22c3的PD-L1抗體（CPS的cutoff值≥10）和SP142的PD-L1抗體（IC的cutoff值≥5%）。TMB以10muts/MB作為cutoff值，≥10定義為TMB-high。

該研究一共分析了538個UTUC樣本，其中dMMR/MSI-H占比3.9%，TMB-high占比22.7%。22c3和SP142抗體檢測所示的PD-L1陽性表達率分別為33.2%和28.4%。

與MSS腫瘤相比，dMMR/MSI-H腫瘤中TMB-high比例明顯更高（100% vs. 19%；p = 0.0003），而且dMMR/MSI-H腫瘤中染色質重塑（chromatin remodeling）相關基因（ASXL 82.4%、CREBBP 60%、SMARCA4 40%、KMT2D 95%、ARIDIA 100%、KMT2A 20%、KMT2C 35.3%、NSD1 20%）、DNA損傷修復基因（FANCG 10%, ATM 45%, ATRX 40%）以及其它生物信號通路基因（RNF43 10%, PTCH1 21.4%, ERBB3 30%, CDKN2A 25%, TSC2 15%, FLNC 15%, HNF1A 20%, CIC 15%, DNMT3A 17.6%）的突變比例也明顯更高（p值均 < 0.05），但dMMR/MSI-H和MSS腫瘤中的PD-L1陽性表達率沒有差異。

研究還檢測到3.8%的UTUC樣本存在病理性基因融合突變，其中以FGFR3融合突變最為常見（占2.7%）。另外，研究并未發現原發灶和轉移灶之間以及男女性之間存在顯著的分子差異。

該研究應該是迄今為止針對UTUC的最大一項分子檢測研究，從結果看，UTUC的TMB-high比例比較高，這也基本符合之前的UC相關文獻結果。該研究主要關注的MSI-H，其占比只有3.9%，似乎并不能給UTUC基于分子表達的治療提供什么幫助，但還是可以看到，所有MSI-H的UTUC都具有高水平的TMB，結合帕博利珠單抗對于MSI-H的泛瘤種適應癥以及上面提到的來自MSKCC的scRNA-seq研究結果，這些都給UTUC接受以PD-1單抗為代表的免疫治療提供了理論基礎。

此外，FGFR3融合突變、MSI-H的UTUC含有的這些高突變比例的染色質重塑基因和DNA損傷修復基因等則有可能為今后的靶向藥物治療提供潛在的治療靶點。

2．晚期UTUC基于分子基礎的免疫治療方興未艾

基礎研究的背景最終還是要在臨床實踐中得以驗證。巧合的是，今年ASCO-GU上另一個團隊公布了一個小樣本的臨床回顧性研究，專門分析了dMMR/MSI的UTUC患者應用ICI的治療結果。該研究僅納入了10例不可切除的局部晚期以及轉移性UTUC患者，所有患者均經IHC檢測為dMMR（7例）或經PCR檢測為MSI狀態（3例），并接受了ICI治療（包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗），其中有一半患者既往接受過系統化療。

在中位隨訪15.5個月（2個月-43個月）時，所有患者均存活并且維持未進展狀態。總緩解率（ORR）為90%（95%CI：55.5%-99.8%），其中包括8例完全緩解（CR）。該研究雖然病例數少且為回顧性研究，但優秀的臨床緩解率和生存數據仍讓人眼前一亮。針對dMMR/MSI這一特殊患者人群，有必要進行擴大樣本量的免疫治療臨床研究。

除去具有特殊分子表達的患者人群，今年還有一項大樣本的回顧性研究從總體層面對UTUC與LTUC的ICI療效進行了分析。該研究納入了2013-2020年來自美國和歐洲24個中心的746例晚期UC患者接受ICI治療的數據，其中包含UTUC患者130例（17.4%）、LTUC患者616例（82.6%）。

兩組患者的中位年齡分別為71歲（40-92歲）和70歲（31-93歲）、男性占比分別為62%和76%、未吸煙比例分別為41%和29%、既往原發灶根治術比例分別為62%和52%、肝轉移比例為29%和18%。該研究對比了UTUC和LTUC經ICI治療后的結局，包括ORR、中位無進展生存時間（PFS）和中位OS，如下圖所示：

從結果看，UTUC和LTUC在總體ORR（24% vs. 28%）、中位PFS（4.3個月 vs. 4.1個月）和中位OS（9.8個月 vs. 9.6個月）數據方面幾乎一致。但是在混雜其他組織學成分的UC亞組中，UTUC的ORR（11% vs. 29%；OR = 0.20 [0.05-0.91]）和中位PFS（2.2個月 vs. 4.3個月；HR = 1.66 [1.06-1.13]）明顯不及LTUC，但在中位OS（10.6個月 vs. 7.6個月；HR = 1.36 [0.85-2.17]）上與LTUC無顯著差異。無論ICI作為一線治療還是后續治療，UTUC和LTUC的療效并無顯著性差異。

該研究表明UTUC患者使用免疫治療同樣有效，但同時也應該看到研究存在的問題。比如，國內我們中心的一項涉及250例UTUC的回顧性研究結果表明⁶：晚期UTUC患者基線PS狀態、LDH水平、轉移器官數、既往一線化療療效和周期數（均為獨立預后因素）都會影響OS時間。

而今年ASCO-GU的這項研究在患者基線特征包括腎功能狀態、PS狀態、轉移器官數以及二線治療患者既往一線化療療效及化療周期數等方面的資料提供并不全面，對研究結果的判讀產生了影響，因此其臨床指導意義存在疑義。不過該研究結果還是給UTUC患者臨床使用ICI治療提供了一些依據。

而對于混雜其它組織學成分的UTUC，ICI治療的效果差強人意，可能還是需要根據具體的組織學分化類型選擇合適的化療藥物或者進行免疫化療聯合的嘗試。

三、小結與展望

從以上研究內容可以看到，在多年前的研究熱點集中在分析UTUC與LTUC之間的臨床特點差異之后，最近的國外研究已經開始將觸角伸至UTUC免疫治療領域，下一步可能通過相關分子研究來分析免疫聯合治療和精準治療的可能性，包括療效預測和免疫治療潛在獲益人群的篩選等。

而相比于西方國家UTUC發病率較低的現狀，作為UTUC發病率更高的亞洲國家，我們在UTUC基礎和臨床領域的研究則顯得更加任重而道遠。

參考文獻：

1. Rouprêt M BM, Burger M, et al: EAU Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinoma. . Uroweb 2019. Available at: https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Upper-urinary-Tract-Tumours-2019.pdf . Accessed Feburary 2021.

2. Chen XP, Xiong GY, Li XS, et al: Predictive factors for worse pathological outcomes of upper tract urothelial carcinoma: experience from a nationwide high-volume centre in China. BJU Int 112:917-24, 2013

3. Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM, et al: Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 16:76-86, 2015

4. Soria F, Shariat SF, Lerner SP, et al: Epidemiology, diagnosis, preoperative evaluation and prognostic assessment of upper-tract urothelial carcinoma (UTUC). World J Urol 35:379-387, 2017

5. Robinson BD, Vlachostergios PJ, Bhinder B, et al: Upper tract urothelial carcinoma has a luminal-papillary T-cell depleted contexture and activated FGFR3 signaling. Nat Commun 10:2977, 2019

6. Li X, Li S, Chi Z, et al: Clinicopathological characteristics, prognosis, and chemosensitivity in patients with metastatic upper tract urothelial carcinoma. Urol Oncol 39:75 e1-75 e8, 2021

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