Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南（2021年版）權威發布

為了及時反映國內外Ⅳ期肺癌治療的新進展，進一步提高中國Ⅳ期肺癌的規范化診療水平，中國醫師協會腫瘤醫師分會和中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會組織專家制定了《Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南（2021年版）》。本文整理了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療原則和內科治療方案。

治療原則

Ⅳ期NSCLC的治療：Ⅳ期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的綜合治療。在一線治療前應首先獲取腫瘤組織，明確病理診斷和分子分型，根據檢測結果決定治療方案。

一線治療

驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變陽性的患者，推薦EGFR TKI治療。對于ALK 融合基因陽性的患者，推薦ALK TKI治療。對于ROS1融合基因陽性的患者，推薦克唑替尼治療。

由于各種原因，一線治療無法使用上述相應靶向藥物的患者，應當選擇含鉑兩藥方案化療，對于無抗血管生成藥物治療禁忌證的患者，可以考慮化療聯合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內皮抑素治療。

驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：

EGFR敏感突變陰性、ALK融合基因陰性及ROS1融合基因陰性的NSCLC患者，ECOG PS評分0~1。如果PD-L1 TPS≥50%，一線推薦帕博利珠單抗單藥治療，對于非鱗NSCLC患者，也可選擇帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類藥物化療；對于鱗狀NSCLC患者，也可選擇帕博利珠單抗聯合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和鉑類藥物化療。

如果PD-L1 TPS為1%~49%，推薦帕博利珠單抗聯合含鉑兩藥方案化療，也可選擇帕博利珠單抗單藥治療；如果PD-L1 TPS＜１%，推薦帕博利珠單抗聯合含鉑兩藥方案化療。

無論PD-L1是否表達，驅動基因陰性Ⅳ期非鱗NSCLC患者也可一線使用卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類藥物化療。

若由于各種原因無法一線應用帕博利珠單抗單藥或聯合含鉑兩藥方案化療，或卡瑞利珠單抗聯合含鉑兩藥化療，應當采取含鉑兩藥方案化療；對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯合方案化療。

ECOG PS評分為2分的患者應考慮給予非鉑單藥化療。對于合適的患者，可以考慮化療聯合貝伐珠單抗或重組人血管內皮抑素治療。一線治療結束無進展的非鱗NSCLC患者可考慮培美曲塞或貝伐珠單抗維持治療。

ECOG PS評分≥3分的患者不建議使用細胞毒類藥物化療，建議采用最佳支持治療。

二線治療

驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：

EGFR敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFR TKI，二線治療時應優先應用EGFR TKI。

對于一線應用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和達克替尼治療后耐藥且伴EGFR T790M基因突變的患者，首選奧希替尼或阿美替尼；對于一線應用奧希替尼治療后進展的患者，可再次進行基因檢測以明確耐藥機制，根據檢測結果選擇相應靶向藥物或者全身化療。

ALK融合基因陽性的患者，如果一線應用克唑替尼治療后進展，二線治療可選擇阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼。如果一線應用阿來替尼治療后進展，二線治療推薦應用全身化療，同時應盡可能再次取樣本進行基因檢測，根據不同的耐藥突變制定治療策略。

ROS1融合基因陽性的患者，一線治療應用克唑替尼后進展者，二線治療建議全身化療。對于應用EGFR TKI、ALK TKI或ROS1 TKI發生寡進展或中樞神經系統進展的患者，可繼續應用原靶向藥物并聯合局部治療。

驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性和ROS1融合基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥或其他化療方案。

三線治療

驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變、ALK融合基因陽性或ROS1 融合基因陽性的患者，如果一、二線治療未接受相應靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應靶向藥物治療；如果接受過相應標準靶向藥物治療且接受過2種系統化療后出現進展或復發，三線治療推薦應用安羅替尼。

驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性及 ROS1融合基因陰性，既往接受過至少2種系統化療后出現進展或復發的患者，三線治療推薦安羅替尼。

對于ECOG PS評分為0~2分的患者，積極的三線治療或可帶來獲益，在綜合評估潛在的治療風險和獲益后，可給予二線治療未用的治療方案，如納武利尤單抗單藥治療或多西他賽或培美曲塞單藥治療。

內科治療

Ⅳ期NSCLC的化療

一線化療：在中國，長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯合鉑類藥物是最常見的含鉑兩藥聯合化療方案。對于非鱗NSCLC，培美曲塞聯合順鉑方案的總生存期（ＯS）明顯優于吉西他濱聯合順鉑方案，且耐受性更好。

紫杉醇（白蛋白結合型）聯合卡鉑是新的一線治療晚期NSCLC的有效方案。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，對于晚期肺鱗癌患者紫杉醇（白蛋白結合型）聯合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉醇聯合卡鉑方案，而對于非鱗NSCLC患者兩個方案的總有效率相似。

表1 NSCLC患者常用的一線化療方案

維持治療：對一線化療達到疾病控制［完全緩解或部分緩解或穩定］的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。可以用于同藥維持治療的化療藥物有培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱，換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌）。

二線和（或）三線化療：二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對于非鱗NSCLC可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗或給予最佳支持治療。

抗血管生成藥物治療

重組人血管內皮抑素：在長春瑞濱聯合順鉑方案一線化療的基礎上聯合重組人血管內皮抑素，能顯著提高晚期NSCLC患者的有效率，延長中位至疾病進展時間，兩組患者之間的不良反應無顯著差異。

貝伐珠單抗：研究顯示，在紫杉醇聯合卡鉑方案一線化療的基礎上，聯合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進行維持治療，能顯著延長晚期非鱗NSCLC患者的無進展生存（PFS）和OS。

研究結果顯示，培美曲塞聯合順鉑和貝伐珠單抗治療４個周期后用培美曲塞聯合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持能明顯延長患者的PFS。

2018年10月29日，國家藥品監督管理局（NMPA）批準貝伐珠單抗與鉑類為基礎的化療聯合用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗NSCLC患者的一線治療。

安羅替尼：2018年5月9日，NMPA批準安羅替尼上市，用于既往至少接受過２種系統化療后出現疾病進展或復發的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對于EGFR敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過至少２種系統化療后出現疾病進展或復發的NSCLC患者，以及EGFR敏感突變或ALK融合基因陽性、接受過相應的標準靶向藥物治療、且接受過２種系統化療后出現疾病進展或復發的晚期NSCLC患者，三線治療推薦安羅替尼。

EGFR TKI

一線治療：NMPA先后批準吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、達克替尼和奧希替尼用于一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。奧希替尼還可以一線治療EGFR T790M基因突變的晚期NSCLC患者。

維持治療：對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情無進展，可以選擇EGFR TKI 進行維持治療。

二線和（或）三線治療：EGFR基因敏感突變的患者，如果一線、二線和維持治療時未應用EGFR TKI，二線和（或）三線治療應優先應用EGFR TKI。

第一代、第二代EGFR TKI耐藥后治療：

約50％的患者耐藥是由于EGFR T790M基因突變引起的，但仍有一些患者的耐藥機制尚不清楚。因此，有條件患者在疾病進展時應再次進行腫瘤組織活檢，并進行病理和相關的基因檢測，以明確耐藥的性質。

2017年３月24日，NMPA批準奧希替尼治療第一代、第二代EGFR TKI耐藥后EGFR T790M突變的NSCLC患者。2002年３月18日，NMPA批準阿美替尼用于既往經EGFR TKI治療進展且EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。

2019年12月17日，NMPA受理了伏美替尼的上市申請并納入了優先審評。無EGFR T790M 基因突變、病情快速進展者可更換化療；病情緩慢進展或局部進展者，可繼續EGFR TKI治療聯合局部治療。

ALK TKI

中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為３％~11％。

一線治療：2013年1月22日，NMPA批準克唑替尼用于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療。2018年８月15日，NMPA批準阿來替尼一線治療ALK融合基因陽性的晚期NSCLC。2020年5月22日，美國FDA批準Brigatinib(布加替尼)用于ALK融合基因陽性患者的一線治療，但中國尚未上市。

二線治療：2018年5月31日和2018年8月15日，NMPA分別批準塞瑞替尼和阿來替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽性晚期NSCLC的治療。對于一線接受阿來替尼治療失敗、病情快速進展者可更換化療；病情緩慢進展或局部進展者，可繼續阿來替尼聯合局部治療或更換為化療。

2017年4月28日，美國FDA批準Brigatinib用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽性NSCLC患者的二線治療。如果一線應用阿來替尼治療后進展，二線治療推薦應用全身化療，同時應盡可能再次取樣本進行基因檢測，根據不同的耐藥突變制定治療策略。

2018年11月2日，美國FDA批準了勞拉替尼用于第二代ALK TKI 一線治療或第一和第二代 ALK TKI 均耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC的后線治療。2020年11月19日，NMPA批準了恩沙替尼用于治療此前接受過克唑替尼治療后進展的，或對克唑替尼不耐受的ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的上市申請。

針對其他靶點的治療

大約1％~2％的NSCLC患者具有ROS1融合基因。2017年9月23日，NMPA批準克唑替尼用于ROS1融合基因陽性晚期NSCLC的治療。恩曲替尼在ROS1融合基因陽性患者的治療中取得了突破性進展。2019年8月23日，美國FDA批準Entrectinib(恩曲替尼)用于ROS1融合基因陽性晚期NSCLC的治療，但中國尚未上市。

免疫治療

NSCLC的一線免疫單藥治療：

• 2019年9月30日，NMPA批準帕博利珠單抗單藥用于PD-L1 TPS≥１％、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療。

NSCLC的一線免疫聯合治療：

• 2019年4月2日，NMPA批準帕博利珠單抗聯合培美曲塞和順鉑方案化療用于EGFR敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性非鱗NSCLC的一線治療。

• 2019年11月25日，NMPA批準帕博利珠單抗聯合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和卡鉑方案化療用于轉移性鱗狀NSCLC的一線治療。

• 2020年6月19日，NMPA批準卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑，用于EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗 NSCLC的一線治療。

• NMPA在2020年4月21日正式受理了替雷利珠單抗聯合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和鉑類，用于一線治療晚期鱗狀NSCLC的新適應證上市申請；在2020年6月19日正式受理了替雷利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類，用于一線治療晚期非鱗NSCLC的新適應證上市申請。

• NMPA于2020年4月24日正式受理了信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類用于一線治療晚期非鱗NSCLC的新適應證上市申請，于2020年8月12日正式受理了信迪利單抗聯合吉西他濱和鉑類，用于一線治療晚期鱗狀NSCLC的新適應證上市申請。

• 2018年12月6日，美國FDA基于IMpower150研究結果，批準阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗＋紫杉醇＋卡鉑用于EGFR基因敏感突變陰性及ALK融合基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療，但該適應證尚未獲得NMPA批準。

NSCLC的二線免疫治療：

• 2018年6月15日，NMPA批準納武利尤單抗單藥用于治療EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。

• 2015年10月2日，美國FDA加速批準帕博利珠單抗用于治療含鉑方案化療后進展且PD-L1表達陽性（PD-L1 TPS≥１％）的轉移性NSCLC患者。

• 2016年10月18日，美國FDA批準阿替利珠單抗單藥用于晚期NSCLC患者的二線治療。但目前帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在中國尚無晚期NSCLC二線治療的適應證。

參考文獻：

Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南（2021年版）.中國醫師協會腫瘤醫師分會、中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會.

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