腫瘤免疫治療的十大誤區

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不可否認，憑借著廣譜低毒且療效持久的特性，以針對PD-1/L1為代表的免疫檢查點治療（以下簡稱免疫治療）已經對腫瘤的臨床治療產生了巨大影響，考慮到惡性腫瘤龐大的發病人群以及治療的剛需，免疫治療已開始進入到大眾視野。

尤其是在2018年，中國步入免疫治療元年之后，這種影響更加明顯，人們對免疫治療的認識也開始逐步加深。但是，由于免疫治療觀念較新，其機制有別于以往的抗腫瘤治療模式比如放化療，同時免疫治療進展更新較快，所以在當前，包括臨床醫務人員在內的很多人其實對免疫治療的認知還存在不足，甚至存在一些“誤區”。

鑒于此，在下文中，將從臨床科普角度對當前免疫治療的幾大誤區進行探討，希望能夠加深大家對免疫治療的認識。

01 激素的使用會影響免疫治療的療效

早期的研究認為：使用潑尼松的劑量超過10mg的患者，使用免疫治療的療效相比于未使用或者激素劑量較低的患者較差。

但是，進一步的研究將使用激素的原因進行分析之后發現，對于一些特殊情況，比如腦轉移患者使用激素減輕腦水腫，骨轉移的患者使用激素止痛，惡病質的患者使用激素改善食欲等，使用激素可能會從一定程度上影響免疫治療的療效。

而對于在治療期間出現造影劑過敏、患者自身合并慢性阻塞性肺疾病、化療前預處理等情況，即便其激素的量在10mg以上，其實也不會影響免疫治療的療效。

因此，對這個問題必須區別對待。在排除這些特殊情況之后，激素其實不會影響免疫治療療效。

02 免疫治療對肝轉移的患者無效

肝臟轉移為臨床實體瘤轉移的常見部位，在免疫治療誕生之前，分子靶向治療的療效在肝轉移患者中也會打折扣。

與此同時，在2018年以前，免疫治療主要在后線以單藥的形式應用，同時各大研究在不同瘤種中的結論似乎也傾向于認為肝轉移的患者使用免疫治療的療效不佳，推測可能與肝轉移特用的免疫微環境有關。

但是，隨著免疫治療聯合模式的興起，肝轉移不再被視為免疫治療的一塊“難啃的骨頭”。通過采用合理的聯合治療策略，比如將免疫治療與化療，甚至抗腫瘤血管形成治療進行聯合（如IMpower150研究中使用阿替利珠單抗+紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗），肝轉移的患者也能取得不錯的療效。這也同時表明，對于肝轉移的患者，優先選用聯合治療的策略可能更合適。

03 免疫治療不能與靶向治療同時使用

盡管免疫治療為很多晚期腫瘤二線治療的標準治療模式，但是，早期的研究數據表明，靶向治療耐藥的患者其實從免疫治療單藥中獲益較少，甚至不獲益，這也就似乎給人們留下感覺：免疫治療不適用于具有驅動基因陽性的患者，比如EGFR突變晚期非小細胞肺癌。

與此同時，進一步的研究表明，即便是在一線治療的探索中，一方面將分子靶向治療與免疫治療聯合時，不僅療效改善有限，而且還會帶來毒副反應比如嚴重肝臟毒性、間質性肺炎等；另一方面，驅動基因陽性比如EGFR突變患者PD-L1的表達水平普遍較低，而且即便這部分患者存在PD-L1高表達，也被認為是免疫治療原發性耐藥的表現。這些數據實際上將驅動基因陽性的患者列入了免疫治療一線治療的相對禁區，這種現象在晚期肺癌中最明顯。

但是，隨著2020年7月30日美國食品藥品監督管理局（FDA）基于IMspire150研究結果批準維莫非尼+Cobimetinib+阿替利珠單抗用于具有BRAF突變的晚期惡性黑色素瘤時，這一觀念被打破。這也實際上直接宣告免疫治療其實是可以與分子靶向治療在一線進行聯合，問題的關鍵在于需要在合適的時機，對合適的瘤種選擇合適的藥物。

除了一線治療以外，在真實世界中，也存在不少免疫治療聯合分子靶向治療成功的實例。所以歸根結底，關于這一問題認知，其實還是在于免疫微環境遠比我們想象的還要復雜而已。

04 一般評分狀況差的患者無法從免疫治療中獲益

盡管當前的觀念普遍認為，體能評分狀況差的患者，比如臥床時間超過50%、生活不能自理等，無法從免疫治療中獲益。之所以不獲益不僅是因為這部分患者預期生存時間往往較短（一般不會超過3個月），同時在本質上這部分患者大都病情較晚，癥狀較重，其機體的免疫能力其實處于耗竭狀態。而這些情況實際上與免疫治療起效時間較慢以及免疫治療主要是通過打破免疫耐受來釋放機體的免疫能力對抗腫瘤的理論基礎相違背，這也就是為什么會出現體能評分狀況較差的患者不適宜接受免疫治療這一說法的原因。

但是，任何事情也非絕對，比如對于PD-L1高表達的患者（比例約在25%左右），這部分患者即便是采用免疫治療單藥，其療效也能達到50%，而且其起效時間也會明顯縮短，比如一個月可能就會起效。與此同時，相比于化療而言，免疫治療的毒副反應普遍較低。

因此，對于臨床中一般情況較差的患者，如果有治療意愿的話，在沒有檢測出可作用的分子靶點的前提下，可以考慮行PD-L1表達水平的檢測。如果檢測出PD-L1高表達（≥50%）的話，嘗試使用PD-1單抗仍然存在較高獲益的可能性。

05 合并自身免疫性疾病的患者不適宜用免疫治療

由于免疫治療的作用機制主要是通過打破機體免疫耐受、釋放機體潛在的免疫能力來對抗腫瘤，所以從理論上來講，合并自身免疫性疾病（比如系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、炎癥性腸病、克羅恩病等）以及既往接受器官移植（比如心臟移植、肝移植、腎移植）的患者，可能不太適合免疫治療。

但是，隨著免疫治療臨床應用的普及，不斷有合并自身免疫性疾病以及器官移植的腫瘤患者使用免疫治療的研究被報道出來。目前已有的結論普遍認為，這部分患者接受免疫治療時會出現自身疾病加重的風險，但是這部分患者也同樣能從免疫治療中獲益。

因此，在臨床中對這部分患者進行治療時，在排除了其他治療（比如分子靶向治療、化療等）的可能性之后，如果患者考慮接受免疫治療，必須充分告知可能存在的風險，在權衡風險與獲益的前提下進行免疫治療。

06 免疫治療的療效與毒副反應成正相關

越來越多的數據表明，免疫治療期間免疫相關性毒副反應的發生與免疫治療的療效存在一定的關聯，即出現毒副反應的患者相比于未出現毒副反應的患者，療效普遍要好。

但是，隨著免疫治療臨床經驗的累積，發現并不是所有的不良反應都能預測免疫治療的療效。具體而言，皮膚反應以及內分泌毒性（比如甲亢、甲減等）與免疫治療的療效往往正相關，而免疫相關性肺炎等的出現則往往預示著較差的療效。

因此，對這個問題必須區別對待，尤其是在面對一些預后不好的情況比如間質性肺炎時，更不能盲目樂觀自信。除此以外，在臨床中，有不少患者存在多種免疫相關性不良反應，比如會出現甲減合并間質性肺炎等，這些情況的出現不僅會影響療效的判斷，也會增加毒副反應處理的難度。

07 免疫相關性毒副反應都需要大劑量激素進行處理

對于嚴重毒副反應處理的基本原則就是停用免疫治療，然后在第一時間使用大劑量的激素比如糖皮質激素進行處理。

但是，在臨床治療中，也會有例外的情況，比如免疫治療期間出現甲亢、甲減的患者，處理的首要原則是補充激素比如甲狀腺素（一般從小劑量開始），或者使用β受體阻滯劑。而且在處理內分泌毒性期間，免疫治療一般不需要停藥，只需要定期復查甲狀腺功能即可。

08 嚴重免疫相關性毒副反應緩解后不能再繼續使用免疫治療

關于免疫治療再挑戰的問題，也是當前學術界討論的熱點與難點。目前的結論傾向于認為，對于一部分嚴重毒副反應，比如免疫相關性肝炎、肺炎等，經過處理后即便完全緩解也不能再繼續考慮使用免疫治療。

而對于一部分患者比如皮膚毒性的患者，在排除了一些極其嚴重的毒副反應比如中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）等之后，完全可以考慮繼續接受免疫治療。

除此以外，在臨床中，在對患者是否進行免疫治療再挑戰進行評估時，還需要考慮患者既往毒副反應的持續時間、嚴重程度、處理效果以及患者既往接受免疫治療的療效等因素進行綜合判斷，最后在充分評估風險/獲益的前提下，審慎考慮是否接受再挑戰。

09 免疫治療超進展風險可用基因表達來預測

盡管在當前基因檢測技術的飛速進步以及免疫治療分子機制研究的深入發展，不斷有一部分與免疫治療超進展相關的基因被報道出來，比如PTEN、STK11、KRAS等等。

但是考慮到這些數據往往來源于免疫治療單藥以及并未考慮腫瘤微環境的復雜性，所以當前通過基因檢測來判斷患者免疫治療超進展的風險顯然依據不足。

在臨床中碰到這些情況時，建議對這部分患者首先考慮使用聯合治療的模式，比如聯合化療、抗腫瘤血管形成治療，一方面可以避免甚至減低超進展的風險，同時也能通過提高療效來達到快速緩解癥狀的目的。

10 抗生素的使用會影響免疫治療的療效

腫瘤患者自身合并慢性感染以及在接受放化療治療后出現免疫力降低容易誘發感染為臨床普遍現象。由于抗生素的使用會干擾一些菌群的代謝，而這些菌群在調控免疫微環境中也扮演著不可或缺的角色，因此，也就會自然而然出現抗生素的使用是否會間接影響免疫治療療效這一爭論。

由于免疫微環境的復雜性，所以很難單從菌群失調的角度來得出抗生素的使用會影響免疫治療療效的結論，這一論斷在當前肯定需要更多的高級別的循證醫學證據來進行支持。

而在真實世界中，在很多使用抗生素治療的患者中，同時接受免疫治療也能取得不錯的療效，因此抗生素的使用一般不會影響免疫治療的療效。但需要注意的是，對于臨床中合并嚴重感染的患者，建議在感染得到有效控制后再考慮接受免疫治療，否則可能會存在毒副反應加重的風險。

綜上所述，免疫治療有效的同時也會不可避免的存在一定的毒副反應，即不是所有患者都適用，臨床中的很多情況都不能一概而論，需要區別對待并制定個體化的治療策略。而往往在這個時候，臨床醫生的經驗與水平就顯得尤為重要。因此，對于免疫治療有意向的患者建議到專業的醫生團隊接受治療，在利用有效的醫療資源的前提下，將毒副反應最小化的同時將療效盡可能發揮到最大化。

專家簡介

黎小兵

• 副主任醫師，腫瘤學博士
• 湖北省臨床腫瘤學會青年專家委員會常委
• 湖北省臨床腫瘤學會免疫治療（ESCO-IO）
• 專家委員會委員
• 湖北省免疫學會生物治療專業委員會委員
• 腫瘤科普公眾號“癌之說”創始人
• 已發表多篇SCI論文，獲得抗腫瘤新藥專利一項
• 參與多項國家級及省級課題
• 主要研究方向為腫瘤的免疫及靶向治療

參考資料：

1.HellmannMD,Callahan MK,Awad MM,et al.Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell LungCancer.Cancer cell.Feb 11 2019;35(2):329.

2.BrahmerJR,Govindan R,Anders RA,et al.The Society for Immunotherapy of Cancerconsensus statement on immunotherapy for the treatment of non-small cell lungcancer(NSCLC).Journal for immunotherapyof cancer.Jul 17 2018;6(1):75.

3.NegraoMV,Lam VK,Reuben A,et al.PD-L1 expression,tumor mutational burden andcancer gene mutations are stronger predictors of benefit from immune checkpointblockade than HLA class I genotype in non-small cell lung cancer.Journal of thoracic oncology:officialpublication of the International Association for the Study of Lung Cancer.Feb16 2019.

4.RizviH,Sanchez-Vega F,La K,et al.Molecular Determinants of Response toAnti-Programmed Cell Death(PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1(PD-L1)Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With TargetedNext-Generation Sequencing.Journal ofclinical oncology:official journal of the American Society of ClinicalOncology.Mar 1 2018;36(7):633-641.

5.TeoMY,Seier K,Ostrovnaya I,et al.Alterations in DNA Damage Response and RepairGenes as Potential Marker of Clinical Benefit From PD-1/PD-L1 Blockade inAdvanced Urothelial Cancers.Journal ofclinical oncology:official journal of the American Society of ClinicalOncology.Jun 10 2018;36(17):1685-1694.

本文來源：邱立新醫生

本文作者：黎小兵

責任編輯：Sharon

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