癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網近年來，腫瘤治療領域最引人注目的進展非免疫治療莫屬。從2014年至今，美國FDA已經批準了6種PD-1/PD-L1抗體藥物（Opidivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libytayo）上市，遍布惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等多個病種，為患者帶來了切切實實的新希望。
PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；PD-1/PD-L1抗體畢竟不是神藥，不少患者用藥后并沒有明顯起效。
其對于大部分腫瘤的有效率僅有20%~30%左右，也就是說多數患者并沒有治療效果，并且這其中30%左右的患者，還會出現耐藥。
對于一些把PD-1當作最后一根稻草的晚期患者來說，耐藥無疑意味著生存之光即將泯滅。因此如何解決PD-1的耐藥問題是醫學界迫切需要解決的問題。
研究人員發現克服耐藥的關鍵，主要是兩點：
首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那么選擇，PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。
其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。
目前，臨床中已經研發出大量的治療方案來解決PD-1的耐藥問題。
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PD-1耐藥后繼續使用PD-1藥物，ORR為19%，OS為24.4個月
FDA匯總了8個針對黑色素瘤的臨床試驗數據，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者“無效”，腫瘤直接增大（原發耐藥）或者先縮小后增大（繼發耐藥）。
針對這1361例患者，其中有692例患者因為自身狀態不錯，決定繼續用PD-1藥；669例患者停止了PD-1治療，結果發現：
PD-1有效的患者，中位生存期高達32.5個月；
PD-1無效后繼續用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個月；
PD-1無效后徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個月。
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PD-1無效后更換PD-1抗體：Keytruda無效后使用Opdivo：DCR為45%
在2016 ASCO會議上，報道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過140例惡黑患者，其中70例有效，70例人無效，他們系統的分析了這70例無效患者中的43例的后續治療過程。
43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯合CTLA-4抗體，或者繼續Keytruda聯合化療。結果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩定無進展，疾病控制率達到45%。
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PD-1無效后更換使用CTLA-4抗體或者雙免聯合
一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續治療研究：A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。
此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數據顯示：Yervoy作為一線藥物，對惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數據與此前Yervoy三期數據差異不大，提示先使用PD-1無效不影響后續使用Yervoy。
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PD-1無效，可嘗試免疫聯合化療/放療
聯合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜志發表了一項有趣的基礎與臨床綜合探索性試驗，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發揮較好的協同作用。
在這篇論文里，來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效，但接受PD-1抗體聯合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。
聯合放療：有研究顯示，局部放療可以上調γ-IFN的表達，使得親代及耐藥腫瘤細胞MHC-1類分子表達增加，恢復親代和耐藥腫瘤細胞對抗PD-１抗體的治療反應性，因此，放療可以在一定程度上逆轉PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。
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PD-1單抗無效后更換為PD-L1單抗
當PD-1抗體耐藥導致無效的情況時，著名免疫學專家陳列平教授曾經指出，部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物后依然會有效。
機體對PD-1單抗耐藥的原因并不是真正的腫瘤藥物耐藥，是基于機體對藥物抗體自身的抗原屬性產生了抗體，免疫學上稱為抗抗體。
也就是說患者不是對這個靶點耐藥了，還是對藥物本身的動物源屬性產生了抵抗，再換另一種來源的此類藥物依然能否起效。特別針對使用PD-1單抗后，副反應增大的患者。
不過2018年歐洲腫瘤學會議上，報道了一個案例：一個61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O藥治療，然后副作用不能耐受，自行換成了PD-L1抗體T藥；用T藥1次后，患者就出現了嚴重的心肌炎，搶救無效死亡，所以這個更換方案有待商榷。
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有效率100%！二代PD-1橫空出世
國家腫瘤研究中心(NCI)和約翰·霍普金斯醫學院(JHMI)兩組獨立工作的研究人員開發了一種藥物提高應答率，甚至有望適應對常規免疫療法無效的腫瘤！
這個方法叫Y-TRAP！
該方法使用的藥物Bintrafusp alfa，也就是大名鼎鼎的M7824，是德國默克公司研發的一種雙功能抗體蛋白，意味著一個藥物可以同時有兩個靶點，能同時拮抗TGFβ與PD-L1，這樣就會極大地提升藥物的有效率，并降低聯合用藥的副作用。它長這個樣子：
M7824是由人IgG 1組成的雙功能蛋白抗PD-L1抗體通過接頭與兩個TGF-β受體II分子融合
M7824或可比作是第二代PD-1！這個藥物在臨床前動物實驗的有效率是100%！全部的試驗動物都產生治療應答！原文鏈接：有效率高達85.7%！新一代雙靶點廣譜抗癌藥M7824閃亮登場
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PD-1耐藥也不怕！TILs療法再為生命續航
美國時間4月27日，在今年的AACR會議上，一項由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的基于TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公布：在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中兩名患者達到持久的完全緩解。
盡管這項研究規模很小，但還是令腫瘤學家們感到振奮，因為這些患者都是臨床上已經接受過PD-1（Opdivo）治療后病情進展的晚期患者，這些患者可以說是山重水復疑無路，最為難治的患者群體了。
當從這些患者體內的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強的TILs細胞，并在體外擴增培養成數十億有著精準殺傷能力的免疫大軍，回輸到體內作戰時，大部分患者在首次TIL治療后進行 CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。
這項試驗共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，并且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。
大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！
因此，在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！
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新型癌癥疫苗完美破解PD-1耐藥
2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗（代號為Atalante 1）取得了陽性結果，入組的所有患者在免疫檢查點抑制劑（PD-1）耐藥或失敗后，二線或三線使用Tedopi疫苗，一年的總生存率達到46%，遠超預設的25%！
一位54歲的晚期肺癌患者在經過5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮（從39毫米降至23毫米），截止報道時，生存期已經超過20.6個月，目前仍在隨訪中。
在最新公布的這項再全球多中心進行的名為Atalante 1的3期臨床試驗中，納入了99名IIIB期或轉移IV期的HLA-A2陽性患者，這些患者全部是經過檢查點抑制劑失敗后，需要第二或第三線治療的患者，2:1隨機分為Tedopi疫苗治療組或化療組（培美曲塞或多西他賽）。
結果顯示：
在Tedopi組的63例患者中，29例患者至少存活12個月，12個月生存率為46%，高于預先規定的25%。而在化療控制組中，36例患者中有13例患者至少存活12個月，相當于12個月生存率為36%。
在此前II期臨床試驗中，這款疫苗也取得了很好的數據，入組了64名HLA-A2 陽性的NSCLC患者：
?鉑類化療（92％）和靶向治療（34％）失敗
?第四階段（67％）非小細胞肺癌
?66％的患者接受三線全身治療
我們可以看到所有的患者都是標準治療失敗后，臨床已經沒有可用的治療方案的非常晚期的患者，我們上文中介紹的患者就是其中之一，而接受Tedopi治療的晚期NSCLC患者的中位總生存期（OS）達到17.3個月，并具有可控的安全性。
不得不說，Tedopi為晚期及PD-1治療耐藥后走投無路的患者提供了新的選擇和希望！
免疫新藥雨后春筍，仍處在研，期待上市….
針對新靶點的免疫檢查點抑制劑：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點，是目前研究最多的。目前新藥仍處于在研階段，期待早日上市，造福更多免疫耐藥的患者。
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