近年來,腫瘤治療領域最引人注目的進展非免疫治療莫屬。從2014年至今,美國FDA已經批準了6種PD-1/PD-L1抗體藥物(Opidivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libytayo)上市,遍布惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等多個病種,為患者帶來了切切實實的新希望。
PD-1抑制劑有效的病人,一般療效持久;PD-1/PD-L1抗體畢竟不是神藥,不少患者用藥后并沒有明顯起效。
其對于大部分腫瘤的有效率僅有20%~30%左右,也就是說多數患者并沒有治療效果,并且這其中30%左右的患者,還會出現耐藥。
對于一些把PD-1當作最后一根稻草的晚期患者來說,耐藥無疑意味著生存之光即將泯滅。因此如何解決PD-1的耐藥問題是醫學界迫切需要解決的問題。
研究人員發現克服耐藥的關鍵,主要是兩點:
首選,如果可能,可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位,進行穿刺活檢和深入的免疫分析,找到耐藥的原因,根據原因治療。比如,有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達;那么選擇,PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑,就是最好的治療方案。
其次,對于不能明確耐藥原因的病友,可以結合具體病情,選擇最佳的聯合搭檔,逆轉耐藥,延長生存期;或者,更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。
目前,臨床中已經研發出大量的治療方案來解決PD-1的耐藥問題。
1
PD-1耐藥后繼續使用PD-1藥物,ORR為19%,OS為24.4個月
FDA匯總了8個針對黑色素瘤的臨床試驗數據,共2624例患者使用PD-1單抗,其中1361例(52%)患者“無效”,腫瘤直接增大(原發耐藥)或者先縮小后增大(繼發耐藥)。
針對這1361例患者,其中有692例患者因為自身狀態不錯,決定繼續用PD-1藥;669例患者停止了PD-1治療,結果發現:
PD-1有效的患者,中位生存期高達32.5個月;
PD-1無效后繼續用藥的患者,有效率19%,中位生存期24.4個月;
PD-1無效后徹底放棄PD-1治療的患者,中位生存期只有11.2個月。
2
PD-1無效后更換PD-1抗體:Keytruda無效后使用Opdivo:DCR為45%
在2016 ASCO會議上,報道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過140例惡黑患者,其中70例有效,70例人無效,他們系統的分析了這70例無效患者中的43例的后續治療過程。
43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯合CTLA-4抗體,或者繼續Keytruda聯合化療。結果7位患者腫瘤縮小,3位患者腫瘤穩定無進展,疾病控制率達到45%。
3
PD-1無效后更換使用CTLA-4抗體或者雙免聯合
一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續治療研究:A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy,有效率16%,疾病控制率42%,一年生存率54%;B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯合PD-1抗體Opdivo,有效率21%,疾病控制率33%,一年生存率55%。
此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數據顯示:Yervoy作為一線藥物,對惡黑患者的有效率是16%,控制率是41%。此次研究顯示A組數據與此前Yervoy三期數據差異不大,提示先使用PD-1無效不影響后續使用Yervoy。
4
PD-1無效,可嘗試免疫聯合化療/放療
聯合化療:近期,《臨床腫瘤研究》(CCR)雜志發表了一項有趣的基礎與臨床綜合探索性試驗,提示:吉西他濱可以和PD-1抗體配合,發揮較好的協同作用。
在這篇論文里,來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例:晚期惡性間皮瘤患者,單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效,但接受PD-1抗體聯合吉西他濱治療,腫瘤明顯縮小。
聯合放療:有研究顯示,局部放療可以上調γ-IFN的表達,使得親代及耐藥腫瘤細胞MHC-1類分子表達增加,恢復親代和耐藥腫瘤細胞對抗PD-1抗體的治療反應性,因此,放療可以在一定程度上逆轉PD-1抗體的耐藥。免疫治療聯合輔助放療,也將成為一種有效的治療模式。
5
PD-1單抗無效后更換為PD-L1單抗
當PD-1抗體耐藥導致無效的情況時,著名免疫學專家陳列平教授曾經指出,部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物后依然會有效。
機體對PD-1單抗耐藥的原因并不是真正的腫瘤藥物耐藥,是基于機體對藥物抗體自身的抗原屬性產生了抗體,免疫學上稱為抗抗體。
也就是說患者不是對這個靶點耐藥了,還是對藥物本身的動物源屬性產生了抵抗,再換另一種來源的此類藥物依然能否起效。特別針對使用PD-1單抗后,副反應增大的患者。
不過2018年歐洲腫瘤學會議上,報道了一個案例:一個61歲的晚期肺腺癌患者,先接受了5次PD-1抗體O藥治療,然后副作用不能耐受,自行換成了PD-L1抗體T藥;用T藥1次后,患者就出現了嚴重的心肌炎,搶救無效死亡,所以這個更換方案有待商榷。
6
有效率100%!二代PD-1橫空出世
國家腫瘤研究中心(NCI)和約翰·霍普金斯醫學院(JHMI)兩組獨立工作的研究人員開發了一種藥物提高應答率,甚至有望適應對常規免疫療法無效的腫瘤!
這個方法叫Y-TRAP!
該方法使用的藥物Bintrafusp alfa,也就是大名鼎鼎的M7824,是德國默克公司研發的一種雙功能抗體蛋白,意味著一個藥物可以同時有兩個靶點,能同時拮抗TGFβ與PD-L1,這樣就會極大地提升藥物的有效率,并降低聯合用藥的副作用。它長這個樣子:
M7824是由人IgG 1組成的雙功能蛋白抗PD-L1抗體通過接頭與兩個TGF-β受體II分子融合
M7824或可比作是第二代PD-1!這個藥物在臨床前動物實驗的有效率是100%!全部的試驗動物都產生治療應答!原文鏈接:有效率高達85.7%!新一代雙靶點廣譜抗癌藥M7824閃亮登場
7
PD-1耐藥也不怕!TILs療法再為生命續航
美國時間4月27日,在今年的AACR會議上,一項由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心(H. Lee Moffitt )開展的基于TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公布:在12名可評估的非小細胞肺癌患者中,TIL療法可達到25%的總緩解率,其中兩名患者達到持久的完全緩解。
盡管這項研究規模很小,但還是令腫瘤學家們感到振奮,因為這些患者都是臨床上已經接受過PD-1(Opdivo)治療后病情進展的晚期患者,這些患者可以說是山重水復疑無路,最為難治的患者群體了。
當從這些患者體內的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強的TILs細胞,并在體外擴增培養成數十億有著精準殺傷能力的免疫大軍,回輸到體內作戰時,大部分患者在首次TIL治療后進行 CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。
這項試驗共有32名患者參加,最終有16名患者接受TILS治療,其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時,3名患者病情緩解,其中兩名完全患者,并且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。
大部分患者在接受TILs治療后,腫瘤病灶都有所縮小,在接受治療后的第一次CT掃描時,腫瘤病灶直徑平均縮小38%!
因此,在PD-1治療后,TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力,這是非常了不起的,期待這款療法能加大研究,早日獲批上市,為晚期患者的生命持續續航!
8
新型癌癥疫苗完美破解PD-1耐藥
2020年4月1日,OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(代號為Atalante 1)取得了陽性結果,入組的所有患者在免疫檢查點抑制劑(PD-1)耐藥或失敗后,二線或三線使用Tedopi疫苗,一年的總生存率達到46%,遠超預設的25%!
一位54歲的晚期肺癌患者在經過5次的新型肺癌疫苗注射后,腫瘤就迅速萎縮(從39毫米降至23毫米),截止報道時,生存期已經超過20.6個月,目前仍在隨訪中。
在最新公布的這項再全球多中心進行的名為Atalante 1的3期臨床試驗中,納入了99名IIIB期或轉移IV期的HLA-A2陽性患者,這些患者全部是經過檢查點抑制劑失敗后,需要第二或第三線治療的患者,2:1隨機分為Tedopi疫苗治療組或化療組(培美曲塞或多西他賽)。
結果顯示:
在Tedopi組的63例患者中,29例患者至少存活12個月,12個月生存率為46%,高于預先規定的25%。而在化療控制組中,36例患者中有13例患者至少存活12個月,相當于12個月生存率為36%。
在此前II期臨床試驗中,這款疫苗也取得了很好的數據,入組了64名HLA-A2 陽性的NSCLC患者:
?鉑類化療(92%)和靶向治療(34%)失敗
?第四階段(67%)非小細胞肺癌
?66%的患者接受三線全身治療
我們可以看到所有的患者都是標準治療失敗后,臨床已經沒有可用的治療方案的非常晚期的患者,我們上文中介紹的患者就是其中之一,而接受Tedopi治療的晚期NSCLC患者的中位總生存期(OS)達到17.3個月,并具有可控的安全性。
不得不說,Tedopi為晚期及PD-1治療耐藥后走投無路的患者提供了新的選擇和希望!
免疫新藥雨后春筍,仍處在研,期待上市….
針對新靶點的免疫檢查點抑制劑:IDO、LAG-3、TIM-3等靶點,是目前研究最多的。目前新藥仍處于在研階段,期待早日上市,造福更多免疫耐藥的患者。
相關閱讀:
一文總覽!15大癌癥免疫治療方案大放送(PD-1/L1)
干貨!國內已上市的PD-1/PD-L1用藥信息大匯總
告別天價“神藥”,數十款PD-1/靶向抗癌藥免費用!|臨床招募進行中(肺癌,胃癌,結直腸癌…)
加硒教授微信:623296388,送食療電子書,任選一本