“不可成藥靶點”KRAS的前世今生

肺癌是全球范疇內最普遍的惡變腫瘤。在全部病癥環節，非小細胞肺癌（NSCLC）的整體5年生存率約為23％，而KRAS突變型NSCLC的愈后更差，且現階段未有對于該分子結構亞型的靶向療法。

文中將對于靶向治療KRAS突變型NSCLC醫治的研究成果開展探討。

KRAS 簡述

KRAS突變以及患病率

RAS基因家族包含NRAS、HRAS和KRAS三個遺傳基因，其編號的是一種中小型GTPase膜融合蛋白，在細胞生長調整的信號轉導中起關鍵功效。這種蛋白對二磷酸鳥苷（GDP）和三硫酸銨鳥苷（GTP）具備很高的感染力，與GDP融合時為降解情況，與GTP融合時為激活狀態。

KRAS遺傳基因對人們癌病危害較大 ，在激活狀態下，KRAS將來源于體細胞表層蛋白激酶的上下游無線傳輸數據拿給中下游方式，包含RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RALGDS/RAL和TIAM1/RAC，以控制一切正常的體細胞作用和繁衍。

在NSCLC中，KRAS是最普遍的突變性致癌物質遺傳基因之一，在其中KRAS G12V突變約占全部突變的20％-25％，別的突變包含KRAS G12D、KRAS G12A和KRAS G12S。

KRAS突變會造成 KRAS蛋白始終保持與GTP融合的活性情況，起動中下游數據信號傳輸并造成 不可控性的細胞生長與繁衍。

圖一 KRAS有關轉錄因子

KRAS突變與別的致癌物質遺傳基因突變、PD-L1表述和腫瘤突變負載中間的關聯

KRAS突變病人經常合拼別的最少一種基因的表達的轉變（抑癌基因：CDKN2A、KEAP1、STK11、TP53；KRAS中下游效用遺傳基因：PIK3CA、BRAF和AKT1）。

KRAS突變型NSCLC體細胞的PD-L1表述水準高過野生型體細胞。PD-L1的表述水準好像與KRAS突變亞型相關：KRAS G12D、KRAS G12V和KRAS G13C突變的PD-L1檢出率高過KRAS G12A和KRAS G12C突變。

KRAS突變型NSCLC病人的腫瘤突變負載（TMB）高過野生型病人。即便 對抽煙情況開展了調節，KRAS突變病癥與TMB的關聯依然存有。

KRAS突變病人的醫治挑選現況

KRAS情況和對放化療的反映

KRAS突變可能與放化療抗藥性有關。KRAS G12C突變體細胞對Ⅲ的敏感度小于野生型體細胞。近期的數據信息說明，KRAS G12C突變病人和部分末期或轉移癌野生型病癥病人對化療藥物的整體反映類似（約20％）。

KRAS情況和對靶向藥物治療的反映

2008年的一項薈萃分析明確了KRAS突變與對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs；主要是吉非替尼）無應答中間的關系。一項列入968例末期病癥病人的歸納剖析顯示信息，KRAS突變病人的整體減輕率很低（1.3％）。

KRAS情況和對免疫治療的反映

KRAS突變情況與帕博利珠單抗等免疫檢查點抑制劑的優良結果有關，KRAS突變型末期NSCLC的無進度存活期（PFS）好于與野生型病癥病人。

在一項回顧性分析中，PD-L1的表述對免疫檢查點抑制劑在KRAS突變型NSCLC功效（大概87％的現煙民或前煙民） 的預測分析功效強過其他類型的NSCLC。

除此之外，有科學研究顯示信息NSCLC中不一樣的KRAS突變亞型對醫治反映不一樣，合理靶向治療和抑制特殊KRAS亞型的藥品是改進KRAS突變NSCLC病人愈后的重要。

抑制KRAS的對策

抑制KRAS蛋白特異性

KRAS蛋白普遍表述，隨便抑制野生型和突變型KRAS蛋白可能會造成不能接受的毒副作用。

立即抑制KRAS特異性的另一種方式為影響KRAS與脂膜外場融合。法尼谷丙轉氨酶抑制劑(FTIs)是第一個開發設計的抑制RAS與脂膜融合的藥品，但其在KRAS突變肺癌的臨床研究未顯示信息出令人滿意的結果。

接著有科學研究顯示信息1型良姜基良姜谷丙轉氨酶也可以維持KRAS，并非HRAS與細胞質融合，這類差別可能表述了FTIs在RAS突變癌病中的不一樣結果。

靶向治療KRAS與膜的融合可能相對性非特異性，不太可能區別突變型蛋白與野生型蛋白，造成 潛在性的毒副作用難題。

抑制KRAS通道中下游重要分子結構

KRAS蛋白可調整諸多中下游效用分子結構，關鍵有RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR方式。

以往科學研究顯示信息抑制RAF醫治的不成功可能歸功于通道中間的反饋。全RAF抑制劑好像不容易造成RAF/MEK/ERK方式的異常激話，因而在RAS突變病癥中可能更合理。

，抑制MEK被覺得是潛在性的醫治靶點。但迄今，MEK抑制劑的單一治療法并未顯示信息出臨床醫學功效。

因而，有科學研究觀查了MEK抑制劑協同別的藥品的功效，初期結果顯示在KRAS突變的NSCLC中抑制MEK可能與多西他賽（docetaxel）具備協同效應，但未獲得接著隨機對照科學研究的確認。

最終，也是有科學研究報導了抑制ERK的功效。雖然非對于NSCLC，但身體之外剖析結果顯示ERK可能是RAF/MEK/ERK方式中的速度限制流程。立即抑制ERK可能是一種合理的治療方法。

但有科學研究覺得抑制ERK可能會造成ERK DFG單碳水化合物突變而造成抗藥性。

PI3K抑制劑和PI3K/mTOR雙向抑制劑能夠抑制NSCLC的生長發育。但因為反饋，臨床研究顯示信息的功效比較有限。

CDK4/6抑制劑（如abemaciclib）可在身體之外抑制細胞生長。盡管對于KRAS突變NSCLC的初期結果催人奮進，但接著一項較為abemaciclib和厄洛替尼在此前接受過醫治的病人中的功效的科學研究未顯示信息出功效。

FAK方式是KRAS突變NSCLC的另一個數據信號傳輸通道。在KRAS突變型NSCLC，FAK抑制劑defactinib具備適當的臨床醫學特異性。

PARP的小分子水抑制劑可將PARP固定不動在染色質內以做到其細胞毒性功效。與WEE1抑制劑聯用可殺掉25％-40％的KRAS突變型NSCLC體細胞，但其臨床醫學功效尚需進一步科學研究表明。

為了克服在KRAS突變的癌病中靶向治療單獨中下游效用方式時觀查到的上下游數據信號提升，可能必須對于多種多樣中下游方式的協同醫治。

MEK抑制劑協同EGFR抑制劑已證實可抑制KRAS突變NSCLC體細胞的生長發育，但臨床研究顯示信息出顯著的毒副作用且無一切臨床醫學獲利。

帶有PI3K抑制劑的協同醫治在體細胞和臨床實驗顯示信息出功效，現階段覺得可做為KRAS突變型NSCLC的潛在性方式。殊不知，MEK和PI3K抑制劑的組成好像有不能接受的毒副作用功效，不太可能開展臨床醫學評定。

比較之下，P13K抑制與KRASG12C抑制的組成可能為KRAS G12C突變的NSCLC病人出示更可接受的治療方案。

最終， RAS/ERK方式的激話必須帶有Src同宗2結構域的PTP2（SHP2）蛋白。在身體之外，抑制SHP2對KRAS突變的腫瘤細胞系失效，但身體直接證據說明，在細胞生長因子限定標準下，抑制SHP2有功效。

協同抑制MEK，抑制SHP2可能對KRAS突變的NSCLC具備潛在性的醫治功效。

別的與RAS有相互影響的分子伴侶也很重要，抑制SLC7A11能夠抑制KRAS突變體細胞的生長發育；另一個潛在性的愛人是CDKN1A。除此之外，對于KRAS獨有的間接性基因遺傳依賴感，可能會提高KRASG12C的抑制功效。

KRAS突變的立即抑制劑

立即靶向治療KRAS蛋白，抑制中下游KRAS效用分子結構及其別的對策的不成功促進突變非特異KRAS抑制劑的開發設計。

AMG 510是KRASG12C突變蛋白抑制劑，體外實驗確認了其抗腫瘤特異性，前不久其II期臨床研究呈陽性結果公布，醫治數據信息令人鼓勵。第二個共價抑制劑是MRTX849，可讓KRAS G12C突變NSCLC減輕。

別的內服KRASG12C抑制劑（包含LY349944和JNJ-74699157）和KRASG12D抑制劑均在科學研究之中。

立即靶向治療RAS蛋白可能存有抗藥性，因而協同醫治可能更合理。KRAS/MEK抑制劑協同SHP2抑制劑，有潛在性的協同效應，非常值得在臨床醫學中進一步討論。

同樣，已在身體之外評定了KRAS抑制劑與包含EGFR、PI3K、AKT和MEK1/2以內的ErbB大家族抑制劑的組成，并獲得愈來愈多科學研究的關心。

也是有科學研究探尋了三藥療法，致力于毀壞補償性意見反饋控制回路防止造成抗藥性，另外較大 水平地降低使用量毒副作用。

總而言之，現階段已經對新式KRASG12C抑制劑開展臨床醫學評定，并有希望得到 初期結果。這種進度促進將KRAS檢驗列入末期肺腺癌的分子結構檢驗對策中。

全文數據庫索引：Timothy F Burns, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam. Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: One Mutation at a Time, With a Focus on KRAS G12C Mutations. 2020 Oct 26; JCO2000744. doi: 10.1200/JCO.20.00744.

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