綜述 | 肝細胞癌免疫治療現狀

肝細胞癌（HCC）是繼發性肝癌中最常見的病理種類，也是癌病有關身亡的關鍵緣故之一。初期HCC能夠根據手術治療或消溶醫治，但針對末期HCC，能用的醫治均為姑息性治療。現階段很多的科學研究適用免疫治療運用于HCC。本具體描述將探討免疫檢查點緩聚劑（ICB）在HCC中的運用現況。

ICB在末期HCC的療效

現階段現有幾類ICB在對于末期HCC的1、2和3期臨床研究中開展了認證。ICB單藥治療的減輕率（ORR）為15％-23％，聯用靶向藥物治療或別的ICB的ORR可做到30%（表1和表2）。在其中科學研究顯示信息，納武利尤單抗、帕博利珠單抗及其納武利尤單抗協同伊匹木單抗在HCC中具備長久的抗腫瘤反映。

Check Mate 040科學研究顯示信息，在經索拉非尼醫治的末期HCC中，單用納武利尤單抗的ORR為18.7%，納武利尤單抗協同伊匹木單抗的ORR為33％；中位總存活期（OS）各自為15個月（單用納武利尤單抗）和23月（相互用藥）。

KEYNOTE-224科學研究顯示信息經索拉非尼醫治的末期HCC中，帕博利珠單抗的ORR為17％，中位OS為13月。

表1 ICB在末期HCC療效觀查的一部分1/2期實驗

簡稱：NR，未匯報；ORR，整體減輕率；OS，總存活期；PFS，無進度存活期；TTP，出現進度的時間。a僅包含樣本數35例之上的實驗；b依據實體腫瘤反映評定規范（RECIST）版本號1.1.16；c具備3種不一樣給藥計劃方案的三臂；d依據改動后的RECIST。

雖然1/2期科學研究得到 了呈陽性結果，但納武利尤單抗和帕博利珠單抗在接著進行的對于末期HCC的2項3期隨機試驗中未做到預訂的關鍵終點站。第一項是CheckMate 459科學研究，其較為了納武利尤單抗和索拉非尼在末期HCC中的療效，未做到預訂的OS關鍵終點站惡性事件。

但納武利尤單抗的中位OS較索拉非尼有一定的增加（16.4 vs. 14.7個月）；納武利尤單抗的ORR是索拉非尼的2倍（15％ vs. 7％），且4％的納武利尤單抗病人放任不管；納武利尤單抗的安全系數和生活品質也顯著高過索拉非尼。

另一項是KEYNOTE-240科學研究，其在經索拉非尼醫治的末期HCC病人中較為了帕博利珠單抗與安慰劑效應的療效，也未做到預訂的OS關鍵終點站惡性事件。

數據顯示，帕博利珠單抗組的OS善于安慰劑效應組（13.9 vs. 10.6個月；HR=0.78; P = 0.02），中位無進度存活期（PFS）為3.0 vs. 2.8個月（HR，0.78; P = 0.02）；與安慰劑效應對比，帕博利珠單抗具備優良的耐受力且能改進ORR（18.3％ vs. 4.4％）。

KEYNOTE-394為已經開展的對于亞洲地區病人的3期臨床研究，致力于較為帕博利珠單抗和安慰劑效應在經索拉非尼醫治的末期HCC病人中的療效。

ICB單藥治療的不成功提醒其可能必須聯用別的藥品以提高其療效。在一項3期實驗中，阿替利珠單抗（抗PD-L1抗原）聯用貝伐珠單抗（抗VEGF抗原）的中位OS（不能可能vs. 13.2個月；HR=0.58；P <0.001）和PFS（6.8 vs. 4.3個月; HR=0.59; P <0.001）均顯著好于索拉非尼（表2）；協同醫治組的安全系數也更強，醫治有關的3、四級不良反應更少。

表2 ICB在末期HCC療效觀查的一部分3期實驗

簡稱：HR，風險比；mRECIST，改動后的實體腫瘤反映評定規范；NE，未可能；NR，未匯報；ORR，整體減輕率；OS，總存活期；PFS，無進度存活期；RECIST v1.1，實體線腫瘤的反映評定規范1.1版；TRAE，醫治有關的不良反應；TTP，出現進度的時間。

所述數據信息說明，協同醫治能夠提升 免疫治療在HCC中的療效，但哪樣組成對HCC最優化仍尚需進一步科學研究觀查。現階段急待找尋預測性微生物標識物來對病人開展挑選。

醫治反映的潛在性預測分析因素

根據微生物標識物的病人挑選有利于較大 水平地充分發揮免疫療法的療效，并降低可能沒法從ICB獲利乃至遭受損害的病人。現階段科學研究明確提出了幾類潛在性的生物標志物，包含PD-L1表述、腫瘤突然變化負載(TMB)和特殊基因的更改。

在非小細胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表述一般用以病人層次。但在HCC中，腫瘤機構的PD-L1表述（臨界點1％）對納武利尤單抗或帕博利珠單抗的反映無預測分析功效。在一部分病人中，協同呈陽性得分(CPS)與對帕博利珠單抗的反映和PFS有關。

高TMB和高微衛星多變性可能提升ICB反映的可能性。在HCC中，TMB廣泛較低，現階段的科學研究數據信息不兼容其做為生物標志物來預測分析ICB反映。一樣，微衛星多變性在HCC中較為罕見。

有科學研究明確提出Wnt/β-catenin數據信號可做為免疫治療抗藥性的潛在性生物標志物，但有待回顧性分析確認。

總的來說，根據生物標志物挑選病人給與ICB醫治可能會提升長久減輕率的可能性，但未有明確的生物標志物運用于HCC。依據現階段的臨床醫學直接證據，融合好幾個要素（基因遺傳和微自然環境）的預測模型可能比單獨生物標志物更能預測分析免疫治療的反映性。

腫瘤微自然環境（TME）

TME中幾類細胞免疫和栽培基質體細胞立即或間接性融洽抗腫瘤免疫系統疾病。腫瘤侵潤的CD4 和CD8 效用T淋巴細胞被覺得介導了ICB的反映。除此之外，當然破壞力體細胞具備立即鑒別腫瘤體細胞的工作能力，而且還有利于抗腫瘤免疫系統疾病。

腫瘤有關的內皮細胞和出現異常的毛細血管系統軟件阻攔了免疫系統效用體細胞的運送，另外推動了免疫抑制體細胞的募資。腫瘤有關的巨噬細胞（TAM）的M1燃氣表具備抗腫瘤特異性，而M2燃氣表則有免疫抑制和推動腫瘤生長發育的功效。

癌病有關的纖維細胞根據抑止T體細胞作用和蛋白聚糖的代謝來推動免疫抑制。

所述每一個成份都可能變成免疫抑制性TME的潛在性靶點。文中關鍵探討二種HCC獨有的免疫抑制方式，即VEGF和TGF-β數據信號方式。

01 靶向治療VEGF方式

HCC是一種高寬比毛細血管化的腫瘤，現階段的科學研究結果適用VEGF方式介導了HCC的進度。除推動毛細血管形成外，VEGF還能夠立即危害髓樣和淋巴結系細胞免疫；在不一樣種類腫瘤中推動免疫逃逸；立即和間接性抑止細胞毒性T淋巴細胞的侵潤和作用，并提升腫瘤內CD8 T體細胞PD-1的表述。

抑止VEGF后不但危害毛細血管系統軟件，還危害HCC的免疫系統疾病TME，但現階段科學研究結果不一。另一方面，VEGF醫治造成的毛細血管過多剪修可提升腫瘤氧氣不足并根據推動免疫抑制來相抵這種功效。

除此之外，抗毛細血管功效可危害藥品向腫瘤的寄送，因而可能減少抗VEGF藥品自身或聯用的ICB的療效。

有效使用量的抗VEGF藥品能夠使作用出現異常的腫瘤毛細血管世界多極化，并非造成過多的毛細血管剪修，并能夠改進腫瘤注漿，緩解腫瘤氧氣不足及提升全身上下醫治藥品的運輸，該見解獲得愈來愈多臨床數據的適用。

當根據CD4 和CD8 網織紅細胞造成體液免疫時，ICB自身可能使毛細血管構造和作用世界多極化。除此之外，低、毛細血管世界多極化使用量的抗VEGF藥品協同免疫療法在臨床醫學前和臨床研究中都顯示信息出療效。

現階段有幾類實驗已經觀查抗VEGF協同ICB在HCC中的療效（表3）。近期報導的IMbrave150 3期科學研究中，貝伐珠單抗協同阿替利珠單抗較索拉非尼單藥治療更能改進末期HCC病人的OS和PFS，該計劃方案現階段已經另一項3期科學研究（IMbrave050）中做為摘除或部分消溶后的輔助治療措施。

除此之外，侖伐替尼協同帕博利珠單抗現階段已經一項3期實驗中開展檢驗，數據信息將要公布。

總的來說，抗VEGF/VEGFR治療法在靶向治療HCC免疫系統疾病TME的功效獲得確認。多酪氨酸激酶緩聚劑（mTKI）的療效可能在于使用量和藥品。全新的臨床數據適用應用低、毛細血管世界多極化使用量的抗VEGF藥品，但在HCC中仍需大中型科學研究進一步確認。

雖然存有體制上的多憋性，但由于抗VEGF協同ICB是HCC的新醫治規范，將來的治療方法仍需在這類新的治療方法上開展改善。

表3 已經開展的抗VEGF（R）靶向療法協同ICB在HCC療效觀查的科學研究

簡稱：DOR，反映延遲時間；FOLFOX4，氟脲嘧啶，亞葉酸片和奧沙利鉑；GEMOX，吉西他濱和奧沙利鉑；HAIC，肝動脈打點滴放化療；mAb，單克隆抗原；MTD，較大 承受使用量; ORR，整體減輕率；OS，總存活率；

PD-1，流程化細胞死亡蛋白質1；PD-L1，流程化細胞死亡蛋白質配位1；PFS，無進度存活期；Q，一季度；RFS，無發作存活期；TACE，經主動脈有機化學堵塞；TKI，酪氨酸激酶緩聚劑；VEGF（R），毛細血管表皮細胞生長因子（蛋白激酶）。

02 靶向治療TGF-β方式

TGF-β方式在肝部機構中具備繁雜的作用，與HCC的產生息息相關。TGF-β在腫瘤的產生發展趨勢中具備雙向功效，而TME的好多個成份（包含纖維細胞、細胞免疫和蛋白聚糖成份）可能介導了該作用。除此之外，TGF-β還能夠調整腫瘤的免疫逃逸；其促纖維化工藝功效能夠間接的推動免疫抑制；它還與免疫療法的抗藥性相關。

總的來說，抑止TGF-β可能會資產重組TME以提高ICB療效，尤其是在TGF-β數據信號被激話的HCC中。一項2期實驗觀查了TGF-β蛋白激酶1蛋白激酶緩聚劑galunisertib只用或與索拉非尼聯用在末期HCC中的療效，數據顯示出能夠接受的安全系數和增加了存活期，尤其是循環系統TGF-β降低的病人。

galunisertib協同納武利尤單抗現階段做為二線醫治在一項2期實驗中已經開展科學研究。除此之外，一項1期科學研究已經觀查NIS793（抗TGF-β抗原）協同spartalizumab（抗PD-1抗原）在包含HCC以內的末期癌病病人中的療效。

除開立即靶向治療TGF-β外，TGF-β特異性的下降還能夠根據血管緊張素2II（AngII）/ AngII I型蛋白激酶（AT1R）緩聚劑來完成。阻隔AngII / AT1R數據信號傳輸除開減少TGF-β的表述外，還能夠抑止腎血管緊張素2系統軟件的別的免疫抑制功效。

來源于小動物和臨床研究的數據信息提醒抑止腎血管緊張素2系統軟件可能有提高ICB療效的發展潛力，可能有利于克服免疫療法的抗藥性，并獲得了臨床實驗的適用。因此，一項觀查AT1R阻斷劑losartan和納武利尤單抗協同放療化療在胰腺癌病人中療效的2期科學研究已經進行中。

在HCC中，腎素-血管緊張素2系統軟件緩聚劑的應用在臨床前研究中顯示信息能夠減少腫瘤的生長發育，臨床實驗還顯示信息其能夠改進接受索拉非尼醫治的末期HCC病人的愈后。

總的來說，TGF-β數據信號傳輸一般在HCC中被上漲，并關鍵根據抑止效應T細胞作用來推動免疫抑制性TME。TGF-β的促纖維化工藝功效還根據抑止細胞免疫侵潤而有利于免疫抑制。

抑止TGF-β（或腎素-血管緊張素2系統軟件）協同ICB現階段已經初期臨床研究中開展檢驗。這種方式在資產重組HCC的免疫抑制性TME中是不是合理將有待回顧性分析進一步確定。

結果與將來

在HCC的3期任意臨床研究中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗單藥治療仍未顯示信息出顯著的療效，而VEGF 和PD-L1雙向阻隔（IMbrave150科學研究）的科學研究結果提醒協同治療法對HCC安全性合理。這類治療法的取得成功將立即危害當今準許的靶向療法在一線和二線醫治中的應用。

抗藥性是末期HCC另一個臨床醫學挑戰。即便 VEGF/PD-L1雙向阻隔使減輕率提升了一倍，但仍有三分之二之上的病人沒有減輕。在這種病人中，ICB協同別的靶向治療方式（比如TGF-β或AT1R）是不是合理將必須進一步科學研究證實。

除此之外，生物標志物的評定將有利于改進病人的愈后并降低這種治療法的副作用和財政負擔，應在臨床醫學HCC實驗中基本搜集腫瘤機構，以能夠更好地定性分析TME并評定潛在性的生物標志物。

雖然存有這種挑戰，過去的3至四年中，伴隨著多種多樣抗血管生成劑和免疫治療的發展趨勢，HCC的全身上下治療法早已發生了快速的轉變，減輕的持續性和和存活率將獲得進一步提高。

全文數據庫索引：Matthias Pinter, Rakesh K Jain, Dan G Duda. The Current Landscape of Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Oncol. 2020 Oct 22. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3381. Online ahead of print.

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