抗癌新趨勢-免疫聯合療法

晚期癌癥的治療是當今醫學研究的最大熱點之一，而免疫治療更是熱點中的熱點。以免疫檢查點（PD1/PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療方式在很多癌癥的治療中展現出令人鼓舞的療效，但多種機制限制了免疫檢查點抑制劑單藥的療效，其療效提升空間還很大。

研究發現，傳統放療、化療、抗血管治療和免疫治療存在一定的協同作用，聯合治療方案成了免疫治療發展的另一個方向。

圖1.晚期癌癥治療策略（https://www.houstonmethodist.org/cancer/treatment-options/）

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免疫治療聯合放療

放療是指通過放射線治療腫瘤的一種局部治療方式。放療會導致腫瘤細胞內產生大量DNA損傷，使得腫瘤細胞最終裂解死亡。裂解的腫瘤細胞會暴露大量腫瘤特異性抗原，進而激活一系列免疫反應，促進T細胞對其它腫瘤細胞的殺傷作用。

放療可以加快腫瘤特異抗原的呈遞進程，是其發揮和免疫治療協同作用的關鍵。

在免疫檢查點抑制劑問世之前，臨床醫生就發現，少數情況下局部放療可以發揮全身治療的效果。一些癌癥晚期多發轉移的患者，在對單個病灶放療后，全身的病灶都得到控制甚至消失，這一現象被稱為遠端效應（abscopal effect）。

多年來的研究表明，遠端效應的出現和放療激活免疫系統密切相關，但只有在少數情況下遠端效應才會出現，發揮類似“癌癥疫苗“的功效。這種”少數情況“限制了放療在晚期癌癥的中的廣泛應用，畢竟不是每一個患者都那么幸運，可以通過局部放療獲得全身病灶的緩解。

免疫檢查點抑制劑面世之后，科學家們敏銳地覺察到免疫檢查點抑制劑或可增加遠端效應的發生率。

2012年，權威的《新英格蘭醫學雜志》報道了一個臨床案例，一位晚期黑色素瘤患者，使用一種免疫檢查點抑制劑治療后結果不理想，病灶持續增多，脊柱旁邊的病灶增大壓迫了神經導致嚴重疼痛，為緩解疼痛，醫生給她做了一個局部放療。

放療一個月后，除了脊柱外各處病灶依然沒有變化，醫生再次給患者使用免疫檢查點抑制劑治療。這次免疫治療使得患者身上出現奇跡，不光脊柱旁的病灶縮小，其它沒放療的病灶也持續縮小，直到半年后CT幾乎檢查不到病灶。

通過采集患者血液分析，發現患者體內針對癌細胞的抗體增加了30多倍。已有大量臨床試驗支持放療和免疫治療的聯合，但是個體差異仍然存在，最合適免疫檢查點抑制劑種類、劑量和聯合治療時機仍有待更多的研究揭示。

圖2.遠端效應（圖片來源：Reference: https://en.wikipedia.org/wiki/Abscopal_effect）

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免疫治療聯合化療

化療同放療一樣，與免疫治療之間也具有協同作用。被化療藥物殺死的癌細胞破碎后，癌細胞特異性抗原暴露出來，直接激活免疫系統，提高腫瘤細胞的免疫原性。

另一方面，細胞毒性化療藥物可以降低腫瘤細胞對免疫系統的抑制作用，改善免疫抑制性的腫瘤微環境。但化療耐藥是臨床上的一個普遍現象，通過聯合免疫治療的方式延緩耐藥的時間是一個可行策略之一。

近年來，受益于大量免疫治療聯合化療臨床試驗成果，免疫治療聯合化療已然成為很多癌種的一線治療標準，包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌等，其中非小細胞肺癌更是已獲批多種不同的免疫聯合化療策略，奠定了免疫化療聯合治療方案的地位。

但由于免疫治療藥物和化療藥物眾多，不同的組合甚多，針對個體選擇哪些藥物聯合治療最好仍是臨床上的難點。目前尚沒有大型臨床研究研究頭對頭比較不同的免疫藥物聯合不同的化療藥物的療效，只能基于當前已有的循證醫學的證據來選擇免疫與化療方案。

仍有大量的免疫治療聯合化療臨床研究正在進行，不同的癌種，不同的免疫檢查點抑制劑，不同的化療藥物組合，期待這些研究在將來解決藥物選擇問題。

除此之外，聯合治療帶來的毒副作用累加也是臨床一大痛點。研究表明，免疫治療聯合化療的總體毒副作用中位發生率為84.5%，三級以上發生率高達43.7%。免疫聯合治療可能增加輸注反應的復雜性，造成輸注反應發生率及腎臟毒性的增加。

深入研究免疫治療聯合化療的作用機制，使聯合治療發揮更大協同效應，是未來聯合治療臨床研究的重要方向。

圖3. 化療藥物的免疫調節作用機制（https://www.mianfeiwendang.com/doc/faa74e363276b769af564e1a/4）

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免疫治療聯合抗血管治療

在一些癌種中，免疫治療聯合靶向治療也能獲得不錯的療效，如黑色素瘤、肝癌、子宮內膜癌、腎癌，這類聯合治療方案以免疫檢查點抑制劑聯合血管生成抑制劑為主。

抗血管靶向藥可以抑制腫瘤組織血管的生成，抑制腫瘤細胞對自身損傷DNA的修復，改善惡劣的腫瘤微環境。腫瘤組織血管的滲透性通常較高、淋巴管較少，使得免疫細胞很難進入腫瘤組織。

而VEGF-VEGFR抑制劑等血管生成抑制劑能阻斷血管生成因子的作用，使腫瘤血管正常化，促進免疫細胞對腫瘤組織的浸潤，這是免疫治療和抗血管治療具有協同作用的原因之一。

圖4.抗VEGF/VEGFR的藥物類型和機制(來源：http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-148265_53.html?hashid=29230542458401&checkid=101380092759255)

在可以預見的未來，晚期癌癥新的治療方式肯定越來越多，聯合治療方案的選擇肯定也越來越復雜，如何選擇最合適的聯合治療策略有賴于大量的臨床研究結果，就當下來說，可供參考的聯合治療療效預測分子marker很少，我們能做的還有很多。很期待新型的革命性的聯合治療方式。

“以上信息僅供您參考。如有任何問題，請咨詢醫療衛生專業人士”

參考文獻：

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