免疫療法在腫瘤患者中已經并不陌生了，在過去的七年中，免疫療法已經成為癌癥研究最熱門的領域之一，從根本上改變了許多患者對疾病的治療方式，它既讓腫瘤患者看到了“治愈”的希望，也讓腫瘤治療步入全新的時代。

除了大家熟知的PD-1/PD-L1（immunotherapy）已經先后斬獲了包括肺癌，胃腸道腫瘤，乳腺癌，泌尿系統腫瘤，皮膚癌，淋巴瘤等在內的近20大實體腫瘤，成為免疫治療的第一張王牌！

近兩年，免疫治療的第二章王牌-過繼性細胞免疫治療也在國際舞臺上大放異彩，基于T細胞的三大療法–CAR-T,TCR-T,TILs取得了前所未有的突破，不僅給血液腫瘤提供了”治愈性“療法，最近各大國際免疫團隊在實體瘤中的研究成果也初現曙光，成為攻克癌癥的又一把利劍。

攻破血液腫瘤，征伐實體腫瘤！CAR-T療法突破不斷

提到大名鼎鼎的CAR-T療法幾乎無人不知，它的研發成功，讓人們看到了”治愈“癌癥的希望。

CAR-T療法需要從患者體內分離出免疫T細胞，并在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，這些改造之后的細胞在實驗室中經過大量擴增，再被輸注回患者體內。

在那里，它們就像是一支裝備了最新武器，訓練有素的軍隊，對癌細胞展開無情的攻擊。

血液腫瘤

目前FDA批準的三款CAR-T療法，總體緩解率都能達到80%以上，甚至一半以上的患者能達到完全緩解。

實體腫瘤

過去，國內病友們只能盼著美國研發新療法，再苦苦等待國內的臨床試驗，審批等一列流程走完，但是癌癥患者真的等不起，有無數的病友們在等待中遺憾離開。

這一切將被改寫！

2020年10月5日，美國食品藥品管理局（FDA）已授予中國科濟生物靶向Claudin18.2自體嵌合抗原受體T細胞（CLDN18.2CAR-T）“孤兒藥”稱號，用于治療胃腺癌和食管胃結合部腺癌。

這意味著由中國自主研發的，世界上第一個針對claudin18.2靶向的CAR-T細胞療法-CT041率先突破了CAR-T療法在實體腫瘤中的瓶頸，中國的CAR-T療法已在世界舞臺上大放異彩！

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點。

2019 ASCO年會上,CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數據更新顯示，靶向claudin18.2 CAR T細胞治療12例轉移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。

11例評估對象中：

1例(胃腺癌)完全緩解；

3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解；

5例病情穩定；

2例病情進展；

總客觀緩解率為33.3%。

目前，CT041已被中國國家藥品監督管理局（NMPA）和美國FDA批準進入臨床試驗，將在北京大學腫瘤醫院、梅奧診所（Mayo Clinic）等多家著名臨床機構進行開放標簽、多中心、1b期臨床試驗，以評估其治療晚期胃癌、食管胃結合部腺癌或胰腺癌的安全性和有效性。

?實驗說明?

開放標簽，劑量遞增/劑量方案尋找臨床研究以評估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細胞在晚期實體瘤中的安全性，功效和藥代動力學。

?入組標準?

1. 年齡18至75歲，男性或女性;
2. 患有病理證實的實體瘤（即晚期胃癌，食管胃交界癌）并且未能進行標準全身治療的受試者;
3. Claudin 18.2 IHC染色陽性;
4. 預計壽命> 12周;

?申請流程?

將病理報告，一個月內影像檢查資料，近期肝腎功能報告，近期出院小結電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯系方式，醫學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯系。

除此之外，CAR-T在實體瘤的特異性靶點，增殖、細胞因子釋放等方面已經有了明顯改進，越來越多的臨床試驗開始嘗試將CAR-T用于實體瘤的治療，晚期實體腫瘤患者迎來暖春！除了CLAUDIN18.2,研究人員發現的可用于實體瘤的靶點還有以下幾種：

Claudin18.2，用于胃癌，胰腺癌等。

間皮素（mesothelin），用于治療間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌；

CEA，用于治療肺癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌；

MUC-1，用于治療肝癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌;

GPC3，用于治療肝癌;

EGFＲvII，用于治療神經膠質瘤、頭頸部腫瘤；

B7-H3，用于治療尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤和髓母細胞瘤以及特別難以治療的腦干腫瘤（DIPG）；
PSMA，用于前列腺癌等。

目前國內各大醫院正在積極進行各類腫瘤的CAR-T臨床研究。

詳情點擊：一文總覽癌癥的CAR-T細胞療法

延伸閱讀：重磅！針對多種兒童實體腫瘤的CAR T細胞療法橫空出世！（髓母細胞瘤/腎母細胞瘤/尤文肉瘤/橫紋肌肉瘤）

驕傲！華人團隊研發帶來變革的新型CAR-T療法！

疾病控制率90%！新型TCR-T療法對多種實體瘤有效

TCR-T療法是從患者身上獲取T細胞，為T細胞配備新的T細胞受體，使其能夠靶向特定的癌癥抗原的療法，這種新型的療法可以允許醫生為每個患者的腫瘤和不同類型的T細胞選擇最合適的靶點進行工程改造，使治療個體化，并為患者提供更大的緩解希望。而找到理想的靶抗原是這一技術起效的關鍵！

在2020年ASCO年會上，一項由美國MD安德森癌癥中心公布的新型過繼性T細胞療法，ADP-A2M4的1期試驗最新數據引起了轟動。

在這項研究中，專門采用針對MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術ADP-A2M4，在多種實體瘤類型，包括滑膜肉瘤，頭部腫瘤，宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，并且多名患者出現持久反應，這意味著這種新型的基于TCR的新興技術是未來攻破實體瘤的新希望。

結果顯示，這些患者在接受ADP-A2M4 T細胞治療后，產生了強烈的響應。9例患者（23.7％）病情緩解或腫瘤縮小，18例患者（47.4％）病情穩定。

其中，本次試驗共入組的16例滑膜肉瘤患者，客觀緩解率（ORR）43.8％（7名患者腫瘤縮小），疾病控制率為90％以上（14名患者響應）。

這些患者的中位反應持續時間為28周，中位無進展生存期為20周。

會議上報道了一位67歲的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表達（100% 3），接受9.95*10^9ADP-A2M4 T細胞治療12周后，最大的腫瘤病灶（155mm）縮小了45%，隨著進一步的治療，腫瘤縮小了71%。

ADP-A2M4療法用于治療滑膜肉瘤，已在2019年分別獲得FDA授予的再生醫學先進療法稱號（RMAT）和治療軟組織肉瘤的孤兒藥稱號（ODD）。值得振奮的是，基于以上積極數據，該公司預計ADP-A2M4將于2022年在美國上市。

目前，ADP-A2M4的研究正在進行針對MAGE-A4肉瘤的II 期試驗，想了解臨床招募詳情的病友可致電全球腫瘤醫生網醫學部了解。我們也期待這款療法能夠早日完成臨床驗證，獲批造福更多的患者。

除此之外，近期，一款療法名為tebentafusp，創新性地將靶向腫瘤抗原的TCR與結合CD3的免疫效應結構域（immune-effector domain）聯合到一起，雙特異性蛋白能指引和激活T細胞，讓它們識別和殺死癌細胞。

這款新型TCR-T療法在3期臨床試驗中治療轉移性葡萄膜黑色素瘤取得積極中期分析結果，顯著提升所治療癌癥患者的總生存率（OS）。這是TCR療法取得的首個積極3期臨床結果，也是雙特異性蛋白在實體瘤中取得的首個積極3期臨床結果。

首款實體腫瘤細胞免疫療法TILs有望在2022年上市

在實體瘤中，近期的各大腫瘤媒體頭條上紛紛報道一種開創性的細胞免疫療法–TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）備受醫學界和患者的關注。根據最新消息報道，預計這項療法將在2021年正式提交上市申請，如果一切順利，將在2022年正式獲批上市，這將是實體腫瘤獲批的首款過繼性細胞免疫療法。

TIL，全稱Tumor Infiltrating Lymphocytes，是腫瘤間質中的異質性淋巴細胞，包括T細胞及NK細胞等。這些細胞是機體在發現體內的癌細胞后調動免疫大軍中深入到腫瘤組織內部，對腫瘤有最強的識別、抵抗和攻擊作用的一支“超能敢死隊”。

到達腫瘤內部后，通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。此外，TIL還能調節機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。

和CAR-T一樣，TILs屬于過繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細胞療法。

首先，TILs療法識別殺傷能力更強

TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，其自然靶向該患者腫瘤特異性抗原。而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。

其次，TILs細胞培養過程與其他免疫治療不同

這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治療的T細胞是通過基因轉染技術改造的外周血T細胞，是進行修飾而非篩選培養，因此，精準識別的能力與TIL細胞相差甚遠。

最后一點，TILs療法擴增數量龐大

TILs細胞經過分離篩選后，會加入白細胞介素2進行培養，增加免疫細胞存活的幾率，最大限度的擴增免疫細胞，達到數百億~數千億級別，確保T細胞的有效性和活性后重新注入到患者體內，這意味著體內的抗癌“兵力”大大增強。

在2020的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，66例接受過PD-1或靶向治療進展后的極晚期黑色素瘤患者接受TILs治療后，結果顯示：

疾病控制率（DCR）高達80.3％；

客觀緩解率達到36.4%。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

基于這些數據，LN-144(Lifileucel）將在2021年提交上市申請，有望上市。

LN-145基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發的另一款針對其他實體腫瘤的療法。

第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。平均注入280億TILs細胞；6次白細胞介素-2。

結果顯示：

• 客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；
• 中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答；
• 沒有任何嚴重的副作用發生。

此外，2019年6月，FDA基于這項驚艷的數據，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。

Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。LN-145療法將在2021年遞交上市申請，加快其上市的進程，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

除此之外，TILs療法在非小細胞肺癌，肉瘤，卵巢癌，結直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力，請查看文末相關鏈接。已經發展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。

關于TILs治療各大頂級國際癌癥期刊發表的文章可以點擊下方鏈接：

第一位接受TILs細胞免疫療法的超級幸存者已成功跨過十年！

晚期腫瘤完全緩解！新型免疫療法再創奇跡

《新英格蘭醫學雜志》：1400億個免疫細胞進入體內后，她的七個腫瘤病灶全部消退了

晚期實體瘤迎來新希望！新型免疫療法TILs正式在國內開展臨床

高清！免疫系統里面最厲害的“敢死隊”竟然深藏在腫瘤中（TILs科普講座完整版）

先后登上《Science》《Nature》！又一款新型免疫療法即將上市！

此外，目前有針對各類實體腫瘤的臨床試驗正在開展，想了解詳情的病友可以查看下面文章或直接咨詢全球腫瘤醫生網醫學部。

腫瘤的免疫療法被譽為攻克癌癥的希望，不管是目前已經在眾多癌癥中獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑療法，還是過繼性細胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發中的癌癥疫苗，都只是免疫學冰山中的一角。

研究人員正在挖掘冰山中蘊藏的更多信息，如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處，給我們越來越多生存的希望，而攻克癌癥的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌癥患者帶來更多奇跡。

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。