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肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，隨著醫學的發展和技術的革新，肺癌的生存率得到了大幅提升。尤其近些年來，分子靶向藥物和免疫藥物的不斷涌現，肺癌的治療逐漸向精準化、個體化發展，患者有了更多的治療選擇，也看到了更多的治愈希望。
近日，針對肺癌治療的相關問題，我們有幸邀約南京市胸科醫院呼吸內科主任張宇教授進行了專訪，希望能指導廣大肺癌患者科學治療、早日康復。
張宇 教授
張宇
主任醫師，碩士生導師
南京市胸科醫院呼吸一科主任
江蘇省免疫學會轉化醫學專業委員會常委
江蘇省預防醫學會環境衛生專業委員會常委
江蘇省醫學會呼吸病學分會肺癌學組成員，IASLC會員
澳大利亞墨爾本阿爾弗雷德醫院訪問學者
主要從事肺癌的診治以及呼吸科介入治療的臨床研究，對肺癌的早期診斷、精準治療及全程管理有豐富的臨床實踐經驗。
問題一：目前國內新冠疫情還沒有徹底平息，而冬季更利于病毒傳播，作為一線臨床醫生，您覺得肺癌患者在防疫方面有哪些需要特別注意的？
張宇教授：肺癌患者屬于免疫力相對低下的人群，因此在防范新冠肺炎方面相比普通人群要更加謹慎。
就診住院時，必須特別注意：
就診前做好預約，避免在醫院長時間逗留，同時減少跟其他患者的接觸。對需要住院的患者來說，現在大部分醫院入院前都要經過核酸檢測和CT檢查，而且院內對病房的消毒和管理也很嚴格，所以總體來說都是安全可控的。
日常生活中，患者還需注意：
第一，戴口罩、勤洗手。這是最基本，最重要的防疫手段。戴口罩能夠防止病毒、細菌、支原體的入侵，外出回家以后第一時間用洗手液和流動水洗手，能夠有效減少病毒的接觸傳播。
第二，避免去人群密集的公共場所，尤其是超市、菜場等密閉環境，以減少感染的機會。家中注意通風清潔。
第三，適量運動。在做好防護和保暖的情況下，可以到空氣清新、通風良好的地方，堅持適當的體力鍛煉。
第四，保持良好的心態。心情愉快，免疫系統也會更加健康。
第五，保證均衡、多樣化的飲食。加強營養，增強免疫力，也是對患者最基本的保障。
問題二：您能不能給廣大癌癥患者介紹一下，肺癌的主要治療手段包括哪些？
張宇教授：肺癌的治療手段主要包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療和抗血管生成治療等。對于早期患者來說，以手術治療為主；中期患者需要內科、外科和放療科等的多學科綜合治療；晚期患者則主要是靶向治療、免疫治療、化療和以及與抗血管生成治療的聯合。
近10多年來肺癌的治療取得了非常重大的突破。例如外科手術微創化，放療設備和化療藥物更新迭代，還涌現出了許多靶向和免疫治療的藥物，使肺癌的治療取得長足的進步，肺癌患者的生存期也得到了顯著的延長。
展開來講，對早期患者來說，微創手術的創傷非常小，相比以前二十幾公分的大切口，現在單孔胸腔鏡只有4厘米左右的小切口，有利于快速康復。早期患者大多通過手術就能達到根治。
對于中期患者來說，針對初診有縱膈淋巴結轉移的患者，通過新輔助的化療或者免疫治療，實現腫瘤降期后再進行手術切除，能夠讓患者的預后更好；對于不能根治性切除的中期患者，經過根治性的放化療之后，再進行免疫鞏固治療，也能明顯延長生存期。
對晚期患者來說，以往只有化療一種治療手段，但隨著靶向和免疫治療的加入，能讓這部分患者活得更長、更好。例如針對PD-L1高表達的患者，單純的PD-1抑制劑就能夠讓1/3的患者活過5年，是非常振奮人心的。
問題三：相比于放化療和靶向治療，免疫治療藥物有什么特點？
張宇教授：放化療和靶向治療都是直接作用于腫瘤細胞來進行殺傷的，而我們現在說的免疫治療（以免疫檢查點抑制劑為代表），它不是直接殺傷癌細胞，而是激活病人自身的T淋巴細胞去識別和殺傷癌細胞。
打個比方，人體自身的免疫系統就像是護衛我們健康的一支軍隊。正常情況下，這支訓練有素的軍隊每天會巡查我們的身體，一旦發現腫瘤細胞，就會把它視為異己，“原地處決”，把腫瘤扼殺在“搖籃”里。但是腫瘤細胞非常狡猾，它會偽裝自己，從而躲過免疫系統的識別，也就是我們說的腫瘤免疫逃逸。免疫治療可以揭開腫瘤細胞的偽裝，打破免疫逃逸，讓免疫系統能夠識別從而清除腫瘤細胞。
為什么我們那么期待、看好免疫治療呢？因為它有著傳統療法無可比擬的優點：
第一，它一旦起效，療效可以長久維持。患者能夠得到長期生存，這是醫患雙方共同追求的目標。
第二，與化療相比，免疫治療總體來說副作用比較小，患者的耐受也比較好。
第三，從目前的研究結果來看，雖然免疫單藥的有效率偏低，不超過20%，但是免疫聯合化療/放療/抗血管生成藥物等，有效率可能達到50%，也是目前腫瘤免疫治療一個重要方向。
需要注意的是，免疫治療提倡早用，在病人一般情況良好的時候應用，能充分調動起免疫系統，給病人帶來更好的療效。
問題四：目前，國內已經有8款免疫治療藥物獲批上市，在肺癌免疫治療方面，有哪些藥物值得關注？
張宇教授：目前國內獲批的進口免疫治療藥物有帕博利珠單抗，納武利尤單抗，度伐利尤單抗和阿替利珠單抗，價格比較昂貴，年治療費用大概是20萬到30萬，也分別獲批了不同的肺癌適應癥。我們國產的PD-1也有4個，分別是替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗和信迪利單抗，年治療費用大多不超過10萬。
在肺癌的免疫治療方面，這幾個PD-1都公布了一些臨床研究數據。特別值得一提的是百濟神州的替雷利珠單抗，無論在晚期NSCLC一線鱗癌以及非鱗癌免疫聯合化療的兩大Ⅲ期臨床研究中都取得了陽性結果，而且臨床數據非常的好。同時，替雷利珠單抗還有一個獨特的藥學優勢，它在Fc段進行了結構優化，進一步提高了藥物的抗腫瘤療效。
目前替雷利珠單抗已經提交了晚期鱗癌和非鱗癌一線治療的適應癥申請，近期有望獲批。
我們也期待未來這些研究能獲得更多、更好的數據，讓更多的肺癌患者能從我們國家自主研發的免疫治療藥物當中獲益。
問題五：免疫治療藥物是通過激活免疫系統實現對腫瘤細胞的殺傷，根據您的臨床經驗，免疫治療的副作用一般包括哪些？一般該如何處理？
張宇教授：前面我們提到了免疫治療不是直接殺傷癌細胞，它是激活病人自身的T細胞去識別和殺傷癌細胞。因此，免疫治療的不良反應是彌散性的，意味著幾乎全身的任何器官都有可能發生不良反應。由于作用機制不同，免疫治療的不良反應譜與化療、靶向治療也是不同的，需要我們進行不同的應對和管理。
免疫治療的不良反應，主要包括皮膚的毒性，比如皮疹、瘙癢、白癜風；呼吸系統的毒性，比如免疫相關性的肺炎；肝毒性，免疫相關性的肝炎，表現為轉氨酶、膽紅素的升高；內分泌毒性，比如甲亢、甲減、垂體炎；胃腸道的毒性，比如結腸炎。
相對少見的有神經系統毒性，比如腦炎、重癥肌無力、外周神經病變；眼毒性，比如葡萄膜炎、虹膜炎和鞏膜炎；血液系統的毒性，表現為各種形式的血細胞減少。還有致死率非常高的免疫相關性心肌炎等。
說起來好像很多，但其實大家也不要害怕，因為免疫治療不良反應的發生率是顯著低于化療的。在臨床研究當中，免疫單藥引起的不良反應的總體發生率大概是60%多，三四級也就是相對嚴重不良反應的發生率僅僅10%~15%。而化療單藥不良反應的總體發生率超過80%，嚴重不良反應的發生率達到了35~55%。
總體來說，免疫治療的不良反應是低于化療的，而且大部分免疫相關的不良反應通過暫時的停藥和激素處理都能得到控制，并且是可以逆轉的。
但是，對于免疫治療的不良反應，我們必須要重視早期識別。如果說病人感到特別疲勞，出現了一些心慌、胸悶、咳嗽、氣喘等癥狀，要及時聯系醫生。比如眼睛疲勞，眼睛睜不開了，可能是早期肌無力的表現，這樣的病人有可能會發生免疫相關性心肌炎。
比如咳嗽氣短，有可能就是一個早期的免疫相關性肺炎的癥狀……如果能夠早期識別、診斷，盡早地給予激素治療，通過我們醫生的分級管理，都能夠妥善地處理好。
問題六：目前免疫治療大多應用于晚期患者，那么針對早期肺癌患者，可不可以使用這些療法呢？
張宇教授：除了把免疫治療應用于晚期、局部晚期的肺癌患者，現在我們看到，有越來越多的臨床研究嘗試把免疫治療往前移，移到圍手術期，用于術前的新輔助或者術后的輔助治療。從目前公布的數據來看，免疫治療也確實發揮了非常重要的作用，甚至療效比用于晚期、局部晚期的患者更有前景。
比如阿替利珠單抗和納武利尤單抗用于新輔助治療的臨床研究在國際會議上報告的初步結果顯示，取得了非常好的病理緩解數據。從患者切下來的腫瘤里發現，殘存的腫瘤細胞已經不足10%。
新輔助免疫治療的效果可謂短平快，幾乎在術前的2~3個周期就看到非常明顯的效果。這跟我們通常說的“免疫治療用于晚期患者起效慢，平均兩個月才能看到療效”似乎不太一樣，術前的這種新輔助的免疫治療起效更快，效果更加明顯。
所以現在我們外科醫生也都很關注這方面的研究，非常愿意嘗試把免疫治療放在術前的新輔助，希望能讓患者更大獲益。我們國家自主研發的這幾款PD-1也在做免疫新輔助的一些臨床研究，比如替雷利珠單抗用于肺癌新輔助治療的Ⅲ期臨床研究RATIONALE 315正在開展，數據還有待公布。
問題七：使用靶向藥耐藥的患者，可以使用免疫治療藥物嗎？
張宇教授：一般來說，有著驅動基因突變的肺癌患者，免疫治療療效是不佳的。所以對于初治的驅動基因突變的晚期肺癌患者還是以靶向治療為主。但是在靶向藥耐藥之后，我們首先應該考慮，除了免疫治療是否有其他更好的治療方案。
其實有驅動基因突變的患者，腫瘤進展的原因可能與新通路的開放有關。所以在治療過程當中，我們要時刻注意是否存在著一些異常通路的激活。
發生進展的時候，我們通常建議患者進行再次的活檢，找尋耐藥的機制。對于有著明確耐藥機制，仍然能夠找到可以使用靶向藥物靶點的患者，可以根據檢測的結果繼續靶向治療。舉個例子，比如TKI耐藥以后出現了MET的擴增，通過聯合MET抑制劑，仍然可以讓這部分患者得到比較好的療效。
對于靶向治療耐藥后，沒有其他方案可選的患者，PD-1的治療也是可行的，不是禁忌。目前的臨床研究結果表明，靶向耐藥之后，免疫單藥治療的獲益非常有限，但是免疫聯合化療、免疫聯合抗血管生成治療以及免疫+化療+抗血管生成的四藥聯合可以給這部分患者帶來獲益。
問題八：隨著靶向藥和免疫治療藥物的普及，有些患者認為傳統的放化療已經沒用了，甚至讓患者情況更糟，您怎么看待這個問題？肺癌患者應該如何科學地選擇化療、靶向和免疫治療呢？
張宇教授：隨著分子檢測技術的不斷進步，驅動基因的不斷發現，還有靶向藥物、免疫治療藥物的不斷推出和普及，現在肺癌的診療已經進入了一個精準化的全程管理時代。
我們說“有靶打靶，無靶免化”，也就是說有驅動基因突變的患者，我們首選靶向治療；對于驅動基因陰性的患者，可以考慮免疫聯合化療。如果是PD-L1高表達，也就是PD-L1表達水平大于50%的患者也可以單用PD-1抑制劑治療。應該說免疫治療的加入，讓一部分晚期肺癌患者實現了長期生存。對于不適合免疫治療的患者，可以選擇含鉑的雙藥聯合抗血管生成藥物的治療，或者單純的化療。
在肺癌的全程管理中，放化療仍然起著比較重要的作用。我們提“去化療”的概念，不是說把這些治療都去掉，而是在合適的時機和情況下給病人選擇最恰當的治療方式。患者也應該在專科醫生的指導下，選擇適合自己的個體化治療方案，而不是輕易地拒絕或者放棄自己認為沒有用的治療，這樣才能讓自己最大程度獲益。
問題九：很多人體檢結果會提示肺結節，您是這方面的專家，哪些肺結節值得警惕？一旦查出來肺結節，需要注意什么？
張宇教授：通常我們把直徑3厘米以下的結節稱之為肺結節。從影像學上看，可以分為純磨玻璃結節、亞實性結節和實性結節。亞實性結節的惡性概率最高，磨玻璃結節其次，實性結節相對低。
我們會根據結節的大小，形態，密度和生長方式，來辨別它的良惡性。很多病人覺得肺部長了結節可能就是得了肺癌，因此非常焦慮，覺得不手術不行。其實肺癌篩查的臨床研究發現90%以上的結節是良性的。發現肺結節應該到呼吸專科就診，醫生會對結節進行風險評估，決定隨訪時間，必要時活檢或者手術干預。
特別需要提到的是對于初次影像學檢查發現肺上有結節的時候，不要恐慌，要給予一定的觀察時間，有部分結節是能夠吸收的。還有磨玻璃結節并不可怕，生長非常非常緩慢，即便是肺癌也通常是癌前病變或者早癌，比如不典型腺瘤樣增生、原位癌、微浸潤癌，像這些早癌通過手術切除是能夠達到根治的，術后也不需要放化療。跟病人溝通時說明這些情況，也能讓他們相對放心，減輕不必要的焦慮。
所以我們給病人的建議就是要在專科醫生的指導下，明確結節屬于哪一種結節？惡性概率如何？隨訪的頻率怎么安排，是需要1個月再復查，3個月復查，半年復查還是1年復查？在醫生的指導下進行隨訪和治療選擇。
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