全面基因組測序在乳腺癌診療中的意義

乳腺癌是國際性病癥，患病率居女士惡變腫瘤第一位^[1]。伴隨著腫瘤生物學研究成果，發覺乳腺癌發病機制繁雜，牽涉到好幾條轉錄因子的更改。為了讓患者在適合的時間接受恰當的治療，多基因檢測已變成關鍵的臨床檢測方式。

近日，醫脈通榮幸邀約到浙大醫科院附設第二醫院的陳益定專家教授，就“全方位基因組轉錄組測序在乳腺癌診治中的實際意義”開展共享。

權威專家介紹

陳益定 教授

浙大醫科院附設第二醫院

主任醫生，乳腺外科負責人，博導

中國抗癌協會乳腺癌技術專業聯合會委員會

中國抗癌協會大家族遺傳腫瘤協會政協常委

中國醫促會乳房疾病聯合會政協常委

浙江防癌研究會乳腺癌技術專業聯合會政協常委

浙江針灸學會腫瘤普外聯合會及腫瘤學分制會委員會

伴隨著二代測序的普遍應用，靶向治療藥物的迅速發展趨勢，臨床治療管理決策從原先的根據機構來源于、病理學種類和病癥分期的方法向根據分子結構表述的精準醫療治療方位進度，很多護理研究數據信息顯示信息出多基因檢測在乳腺癌治療和功效預測分析中起著十分關鍵的功效，基因突然變化與腫瘤的產生密切相關。

因而，在精準醫療治療時期，針對乳腺癌患者的治療也應當根據患者的臨床病癥特點和基因數據信息等各個方面要素綜合分析（圖1），為患者挑選最好的治療，增加患者的存活期。

圖1 腫瘤精準醫療治療概述^[2]

1 乳腺癌基因檢測的現況

現階段，針對乳腺癌的治療，獲準的靶向治療藥物主要是根據單獨生物標志物檢測，表1中例舉了除HER2過表達的靶向治療藥物外的新的功效靶標或免疫系統治療藥品，這種藥品的應用增加了乳腺癌患者的存活時間，給患者們產生了期待。

現階段臨床普遍的單基因檢測方式，包含IHC、FISH和PCR，臨床上關鍵用這種方式來檢測ERBB2，也有許多藥品靶標基因或抗藥性基因仍未基本檢測。

伴隨著愈來愈多的靶向治療治療和免疫系統治療藥品的獲準，必須更加精確和方便快捷的檢測方式，讓乳腺癌患者一次特性檢測到更全的靶向治療基因和抗藥性基因，使醫師對患者的基因突然變化狀況有較為全方位的了解，進而讓患者有大量、更強的治療挑選。

表1 根據靶標檢測獲英國FDA準許的乳腺癌藥品

2 全方位基因組轉錄組測序方式

全方位基因組（comprehensive genomic profiling，CGP）轉錄組測序根據運用二代測序技術性一次可檢測超300個基因，包含各種各樣變異類型及其癌病有關的內含子區，此外，歷經認證的CGP檢測，例如FoundationOne^{小細胞肺癌}CDx（F1CDx）還能夠出示腫瘤突然變化負載（TMB）和MSI等信息內容，TMB是一個泛腫瘤的生物標志物，2020年FDA也準許了帕博利珠單抗用以治療高TMB(TMB-H, ≥10 Mut/Mb)的實體腫瘤患者，為探索分子結構治療靶標和預測分析免疫系統治療功效出示了重要信息^[3]。

傳統式的單基因檢測方式和網絡熱點NGS檢測一次只有篩選出比較有限總數的基因基因變異，會忽略一些種類的基因基因變異，不可以檢測不明的分子結構基因變異和TMB/MSI，而且存有數次檢測可能枯竭標本采集的難題。而CGP能夠鑒別基因缺少和基因增加，檢測多種多樣染色體易位和結合。

除此之外，CGP的敏感度高，可一次檢測大量的基因結構域，防止患者多余的附加檢測和多余的再度穿刺活檢。CGP轉錄組測序結果歷經專業人員的剖析，可提醒患者可接受的靶向治療治療，及其可能存有的抗藥性狀況，降低不適合的藥品的應用，提升 生活品質；

另外可提升已獲準分子結構靶向治療藥物和免疫系統靶向治療藥物的應用；針對新式臨床研究設計，根據CGP轉錄組測序的挑選，可提升臨床科學研究的入組^[4-6]。

另外，CGP與全基因組轉錄組測序（WGS）等遮蓋結構域大量的檢測方式對比，后面一種需較長的檢測時間、花費較高，CGP遮蓋的是具備臨床使用價值的基因，檢測時間相對性較短、花費相對性較低，數據統計分析更具備臨床使用價值。

精確檢測是精確治療的基礎，伴隨著精準醫學科學研究的逐步推進，CGP的應用會給患者產生大量獲利，無論是靶向治療治療還是免疫系統治療的精確治療，都能出示精準醫療治療計劃方案，CGP毫無疑問是將來具體指導臨床服藥的合理方式之一。

3 全方位基因組轉錄組測序在乳腺癌診治中的應用

乳腺癌潛在性靶向治療基因基因變異的狀況比較復雜，不一樣亞型潛在性基因基因變異范疇普遍，且不一樣現病史的乳腺癌患者具備不一樣的基因基因變異狀況。與初期乳腺癌對比，轉移癌乳腺癌突然變化負載和克隆多元性提升。

且轉移癌乳腺癌的基因組園林景觀在臨床有關基因組轉變中具備多元性，比初期乳腺癌更加繁雜。鑒別與治療及愈后有關的基因組更改，將容許更早和能夠更好地挑選治療計劃方案^[7]。

根據CGP轉錄組測序能夠具體指導臨床服藥，探索潛在性的驅動器基因，找尋少見的突然變化靶標，探尋抗藥性體制，預計患者可否從治療中獲利，表明分子結構體制，有利于藥物研發和新適用范圍的擴展，為乳腺癌精準醫療治療出示了可能性。

英國FDA準許的第一個普遍隨著確診（CDx） F1CDx共遮蓋324個癌病有關基因及其TMB和MSI，根據CGP轉錄組測序，能為臨床靶向治療治療出示根據和提議。

有學者選用F1CDx CGP對8,654例乳腺癌開展基因表述譜分析，數據顯示，CGP可提醒靶向治療的與臨床有關的基因組轉變，可根據預測分析對多種多樣治療法的敏感度來對腫瘤開展層次，而IHC、PCR或網絡熱點檢測無法識別很多臨床有關的基因組更改。

F1CDx可依據每名患者癌病的基因更改狀況，為患者考慮到適度的治療方式并發覺有可能存有的耐藥性難題，是具體指導全部乳腺癌亞型治療的強勁專用工具^[3]。

在TNBC患者中，根據CGP轉錄組測序，能夠掌握到患者的TMB與MSI狀況，評定患者事后免疫系統治療的可能。除此之外，針對TNBC或是有家族史，病發年紀早的患者而言，BRCA的檢測也至關重要。

在HR 的患者中，內分泌失調治療的應用十分普遍，PIK3CA、ESR1、NF1等內分泌失調抗藥性有關基因的檢測也十分關鍵。除此之外，HR 患者有較多的靶標及有關臨床科學研究的挑選，例如PI3K緩聚劑、mTOR緩聚劑、CDK4/6緩聚劑等，應用CGP轉錄組測序，一次性檢測有關的基因更改，有益于患者獲利。

針對HER2 患者，還可以挑選檢測ERBB2的突然變化，或是PIK3CA等有關基因來找尋下一步治療的機遇。別的的少見的可靶向治療的突然變化如BRAF、NTRK的檢測還可以為乳腺癌患者產生期待。

更更年期提前全方位的掌握患者的基因突然變化狀況，有益于對患者治療狀況的預測，能夠更早的應用患者能夠獲利的靶向治療藥物，防止應用不宜患者的藥品。

應用CGP能夠開展規模性的臨床樣版的回顧性分析，搭建真實的世界臨床基因數據庫查詢。曾有科學研究列入某身心健康數據庫查詢中確診為非小細胞肺癌（NSCLC），且開展了CGP檢測的患者，運用CGP數據信息搭建和認證了一個真實的世界的電子病例紀錄。

數據顯示，在僅接受EGFR、ALK、ROS1單獨基因檢測的患者中，再作CGP發覺達到30%的患者為假陰性。CGP的精確性獲得了事后臨床功效的適用：如5例ALK檢測呈陰性的患者，經CGP檢測到ALK呈陽性結果后，接受ALK緩聚劑治療后，都最少得到 了一部分減輕（PR）。

此項科學研究將CGP數據信息與臨床信息內容融合，將基因特點與臨床特點開展優效的關系，創建了一種大中型、科學研究級的、豎向的臨床基因數據庫查詢。

該方式為了解癌病基因組學和發展趨勢精準醫學出示了強勁的專用工具^[8]。殊不知在乳腺癌行業，該層面的科學研究較少，這也是大家后邊能夠探尋的方位之一。

除此之外，伴隨著數據信息多④性和經營規模的持續提高，大家期待運用深度神經網絡（deep learning）和人工智能技術來剖析集成化的“基因組學”數據信息，根據CGP創建的基因數據庫查詢將有利于癌病的數據分析，進一步促進癌病精確診治的發展趨勢^[9]。

4 全方位基因組轉錄組測序檢測所遭遇的挑戰

必須技術專業的生物特征精英團隊：CGP高品質剖析必須生物信息學專業技能的剖析和測算，鑒別基因更改并明確其臨床實際意義，一般必須繁雜的優化算法搭建和不斷的系統軟件特性數據分析，包含轉錄組測序覆蓋面積的深層和一致性。

生物信息學精英團隊必須開展數次調節，以使系統軟件在敏感度和非特異層面達到最佳特性。欠缺經過訓練生物信息學家是很多試驗室的發展趨勢臨床CGP檢測服務項目的關鍵阻礙。

伴隨著檢測樣版的持續增加，腫瘤大數據庫的創建，必須更加嫻熟的工作人員講解數據信息與功效相關分析。

MTB方式的欠缺：根據CGP轉錄組測序獲得的很多基因數據信息，怎樣轉換為臨床獲利，這也是CGP轉錄組測序臨床運用上的困擾。因而，腫瘤互聯網時代的“MDT 2.0”——MTB（分子結構腫瘤權威專家聯合會）應時而生。

ESMO針對MTB的界定為：一種多課程的合作方式，關鍵是以分子結構方面探討腫瘤精確治療的難題；臨床醫師（主要是腫瘤學者）和病理學家是MTB的核心人物，遺傳學家、醫藥學科學家和生物信息學家是關鍵組員。

MTB在歐洲國家現階段已積極開展。依據英國AUBMC（巴格達美國高校研究中心）的數據信息，87.2%的腫瘤患者在MTB新項目中明確確診計劃方案，87.8%腫瘤患者根據MTB得到 治療方案。

除此之外，我國手冊的共識一樣注重要高度重視MTB的運用。殊不知MTB方式現階段在我國的應用并不是很多，因而未來推動MTB方式的進行也至關重要。

5

未來展望

乳腺癌的分子結構體制比較復雜，因而找尋治療靶標及剖析愈后要素，讓患者獲利具備非常大的臨床要求。雖然現階段CGP在我國臨床實踐過程中的運用還并不是尤其廣泛，可是有非常大的臨床使用價值。

將來CGP可從下列層面開展科學研究：現階段靶向治療治療的提升，確立靶向治療抗藥性體制，開發一代的緩聚劑克服抗藥性；治療靶標的擴展，探索新的大量的治療靶標，讓大量的患者還有機會接受靶向治療治療；少見突然變化結構域的鑒別；免疫系統單藥及其相互用藥的有效運用，挖掘免疫系統治療的真實優點群體。

之上治療的提升都離不了基因檢測。另外，應用CGP能夠開展規模性的臨床樣版的回顧性分析，搭建真實的世界臨床基因數據庫查詢，對乳腺癌患者的臨床特點和基因特點開展優效的關系，創建大中型基因數據庫查詢。

論文參考文獻：

[1] Waks AG, et al. JAMA.2019, 321(3): 288-300

[2] Morash M, et al. J Pers Med. 2018,8(3): 30

[3] Ross JS, Gay LM. Pathology. 2017, 49:120-32;

[4] Haslem DS, et al. Oncotarget 2018 9:12316–12322.

[5] Nesline MK, et al. Oncotarget 2019; 10:4616–4629.

[6] Reitsma M. et al. J Manag Care Spec Pharm 2019; 25: 601–611.

[7] Bertucci, F., et al. Nature. 2019,569:560-4.

[8] Singal G, et al. Journal of Clinical Oncology 35(15)_suppl: 2514-2514.

[9] Low SK, et al. Cancer Sci. 2018 Mar;109(3):497-506.

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