療效驚艷！私人定制的抗癌疫苗數據公布，大幅提升免疫治療有效率

最近半個月來，全球多家醫藥巨頭接連宣布針對新冠病毒的疫苗大獲成功：有效率高達95%、不良反應輕微，多國政府考慮緊急批準上市并且免費給予國民接種，以此來抵御愈演愈烈的新冠疫情——這當然是好事，各國股市應聲上漲，就是明證。

新冠疫苗，在不到1年時間里，就研發成功了，那么針對癌癥病友的治療性疫苗，何時能獲得成功呢？

新冠病毒，畢竟是來源于自然界，和正常人體細胞完全不同的病原體，人體的免疫系統對這類入侵的外敵，識別和處理起來本來就有優勢，因此新冠疫苗，容易成功。

癌細胞則有根本的不同，癌細胞是正常細胞癌變而來，本來就是人體自己內部的一份子，只是經不起糖衣炮彈的誘惑，腐化墮落了——這類潛伏在革命隊伍里的敗類，偽裝的很好，要將其識別并一網打盡，非常困難。

不過，癌細胞也有自己的軟肋：正常細胞要癌變，必須要積累足夠多的致癌突變，由這些致癌基因制造產生的癌蛋白，并不是正常細胞所具有的，是癌細胞所特有的。這類由致癌基因所生產制造出來、導致正常細胞發生癌變的蛋白質，在免疫系統看來是相當于入侵的病毒、細菌一樣的外來物，是有可能可以激活免疫系統并發動猛烈攻勢的。

正是基于這樣的原理，這幾年來，醫學界正在緊鑼密鼓地制造所謂的“新生抗原”疫苗，或者稱之為“癌癥個性化疫苗”，相關的情況，咚咚之前已經做過科普，歡迎復習：

• Neoantigen：據說可以治愈腫瘤的新概念
• 免疫治療新前沿：具備治愈潛力的Neoantigen,個性化定制專屬抗癌藥

近期，利用這種私人訂制的新生抗原疫苗聯合PD-1抗體O藥，治療晚期肺癌、惡性黑色素瘤和膀胱癌的Ib期臨床試驗結果正式公布，結果振奮人心。

這項多中心前瞻性臨床試驗，一共招募了82名晚期肺癌、惡黑和膀胱癌患者，入組后患者先接受O藥單藥治療，與此同時，科學家拿著患者的腫瘤標本、外周血標本，進行深入的基因檢測、RNA測序、蛋白表達檢測、計算機預測等復雜的醫學分析，從而判斷出潛在的新生抗原，并針對每一位入組的患者合成私人訂制的新生抗原疫苗——每個病人都要從頭分析一遍，制造出屬于這個病人獨享的疫苗，這個過程大約需要2-3個月。

成功預判并精準合成的疫苗，然后分次肌肉注射給患者，同時繼續使用O藥，直到疾病進展。

下圖就是整個試驗的大致流程圖：

82名患者入組，每一個病人都要花費2-3個月去分析、預判和制造新生抗原疫苗，那么自然就存在一小部分患者在疫苗生產出來之前疾病就進展了或者等不及退組去接受其他治療了等突發情況。

最后一共有60名患者至少接種過一次疫苗，一共有51名患者完成了全部的既定的疫苗注射療程數。療效如何呢？

中位隨訪1年以下，療效數據如下，在60名至少接種過一次疫苗的患者里：

• 27人是惡性黑色素瘤患者，有效率是59%（這個數據比單藥O藥要高很多，與雙免疫治療相當，但是不良反應遠小于雙免疫治療）；
• 18人是肺癌患者，有效率是39%（單藥O藥的有效率是15%-20%，聯合上新生抗原疫苗后幾乎翻倍）；
• 15人是膀胱癌患者，有效率是27%（這個有效率也比單藥O藥的歷史數據高1倍左右）。更重要的是有8名在前3個月接受了O藥單藥治療療效不明顯甚至已經出現疾病進展的病友，后續接種新生抗原疫苗后（同時繼續使用O藥）出現了明確的腫瘤縮小，客觀有效。
• 三種實體瘤患者的1年總生存率分別是96%、83%和67%。

除了以上初步的振奮人心的、相比歷史數據翻倍的有效率，還有三個細節非常有看點：

01

新生抗原疫苗注射后，全部患者的外周血中都能找到大量特異性抗癌的T細胞，這些T細胞能特異性地識別并攻擊一開始預判好的抗原肽。

在疫苗注射前，分析和檢測患者腫瘤組織和外周血中，能特異性攻擊癌細胞新生抗原肽的T細胞含量都很低。

新生抗原疫苗注射后，這些特異性的T細胞比例、數量、種類都明顯增加了。而且其中部分特異性T細胞分化成了記憶性T細胞，長時間在外周血中留存，幾個月甚至一兩年后都還可以檢測到——這些免疫細胞，將成為在患者體內巡邏站崗的抗癌斗士。

02

注射疫苗后產生的品種繁多、數量巨大的特異性抗癌T細胞，可以遷移進入到腫瘤組織內，并且殺滅癌細胞。

研究人員對部分接種疫苗后的患者，進行了腫瘤穿刺活檢，從腫瘤組織后千真萬確地找到了這些接種疫苗后新鮮激活的特異性的T細胞，這些T細胞能殺滅癌細胞。這是支持新生抗原疫苗發揮作用的實錘證據。

03

新生抗原疫苗注射后，不僅在患者體內激活了針對注射的抗原肽特異性的T細胞；而且還激活了大量針對并未注射過的腫瘤特有抗原肽的免疫反應。

打個比方，某個腫瘤事實上一共有100個獨特的新生抗原肽，現在的醫學技術畢竟還處于探索階段，遠非完美，科學家在前期的分析、預判和生產過程中，一共研發出了針對其中30個抗原肽的疫苗。

疫苗注射后，通過檢測患者腫瘤組織和外周血中分離出來的免疫細胞，發現它們不僅能特異性識別、攻擊那30個已經被科學家破解的抗原肽，還存在一部分免疫細胞能特異性識別、攻擊另外70個科學家事先尚未破解的抗原肽。

這說明機體的免疫系統在疫苗的教育、輔導下，還能舉一反三、“自己給自己加戲”了。那些免疫系統比較聰明，具有舉一反三能力的患者，疾病進展的風險，大幅降低了77%。

腫瘤細胞是非常狡猾的，而且一直都在變化中。目前看來，能和癌細胞決一死戰，也有舉一反三、與時俱進能力的，大約只有靠病人自身的免疫系統了。

參考文獻：

[1]. APhase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patientswith Advanced Melanoma, Non-small Cell Lung Cancer, or Bladder Cancer.Cell2020 Oct 15;183(2):347-362.e24.

[2]. Neoantigenvaccine: an emerging tumor immunotherapy.MolCancer 2019 Aug 23;18(1):128. doi:10.1186/s12943-019-1055-6.

封面圖來源：攝圖網

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