沈琳教授 | 2020年度胃癌治療進展盤點

2020年已接近尾聲，又到了回顧、總結和展望的季節。2020年，圍術期和晚期胃癌治療領域均有一定的進展和突破，包括手術治療、靶向治療及免疫治療。有些臨床研究的陽性結果改寫了指南，而陰性結果帶給我們的則是對未來的思考。

總的來說，2020年胃癌的治療取得了一些進展，其臨床治療更加精準，但仍有些難點尚未突破。同時，轉化研究如火如荼的開展讓我們看到了新希望。本文將對過去一年胃癌治療領域的重要臨床研究進行簡單回顧。

王雅坤，沈琳

北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科

專家簡介

沈琳 教授

主任醫師、博士生導師

北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任、北京市腫瘤防治研究所副所長

現任中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會候任主任委員，中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會前任主任委員，中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員，中國抗癌協會胃癌專業委員會秘書長，中國臨床腫瘤學會臨床研究專業委員會主任委員，中國老年醫學學會腫瘤分會會長，

中國醫師協會外科醫師分會MDT專業委員會主任委員，中國研究型醫院學會消化道腫瘤專業委員會副主任委員，中國醫療保健國際交流促進會結直腸癌肝轉移治療專業委員會副主任委員，

中國女醫師協會臨床腫瘤學專家委員會副主任委員，中國胃腸道腫瘤臨床試驗協作組（CGOG）執行主席等。同時擔任人民衛生出版社《腫瘤綜合治療電子雜志》和《中國醫學前沿雜志(電子版)》主編

胃癌圍術期治療進展

手術方式選擇

CLASS02研究是中國腹腔鏡胃腸外科研究組開展的前瞻性、多中心、開放標簽、非優劣性、隨機試驗，其結果顯示，對于Ⅰ期胃癌，由經驗豐富的外科醫生實施的腹腔鏡全胃切除（laparoscopic total gastrectomy，LTG）聯合淋巴結清掃與開腹全胃切除術（open total gastrectomy，OTG）的安全性相當。

接受LTG和OTG的患者術后30天內的總發病率和死亡率沒有顯著差異（19.1%∶20.2%），兩組患者術中和術后并發癥的發生率（分別為2.9%∶3.7%和18.1%∶17.4%）也沒有顯著差異[1]。

基于CLASS01[2]和CLASS02研究結果，無論對于進展期胃癌還是Ⅰ期胃癌，在經驗豐富的外科醫生操作下，LTG可以作為OTG的安全替代方案應用于臨床。但我國各地醫療資源和水平差別較大，筆者認為仍需在有經驗的中心開展LTG，特別是進展期胃癌。

圍手術期胃癌治療研究進展

十余年來，基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多項隨機對照臨床試驗結果，進行胃癌圍術期化療的理念已達成共識。而隨著胃癌分子分型研究的不斷深入、靶向及免疫藥物的不斷研發，臨床實踐中圍術期治療方案的選擇仍然面臨許多挑戰。

特別是針對某些特殊類型胃癌[包括人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）陽性、微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越來越多的證據表明傳統化療并不是圍術期治療的最佳選擇，未來的胃癌圍術期治療不僅需要考慮分期，還需結合腫瘤的基因狀態來綜合決策。

2020年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上公布的PETRARCA研究結果顯示，對于HER2陽性的局部進展期胃/胃食管結合部腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA），曲妥珠單抗（8/6 mg/kg，q3w)＋帕妥珠單抗（840 mg，q3w）＋FLOT（多西他賽50 mg/m2；

奧沙利鉑85 mg/m2；亞葉酸鈣200 mg/m2；5-氟尿嘧啶 2600 mg/m2，q2w）組的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率明顯優于單用FLOT組（分別為35%和12%，P＝0.02），達到了主要研究終點；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。

遺憾的是，由于JACOB試驗未達到主要研究終點，PETRARCA研究也提前終止。此外，“雙靶”＋FLOT組患者的中位無病生存期（Disease-free survival，DFS）未達到，FLOT組患者的中位DFS為26個月（HR＝0.576，P＝0.14）[3]。雖然術前聯合“雙靶”抗HER2的病理緩解率更高，但遺憾的是未能轉化為患者的生存獲益。

針對HER2陰性的胃癌患者，RAMSES/FLOT7研究共納入180例患者并隨機分組，分別接受4個周期術前和術后的FLOT方案（A組），或FLOT方案聯合雷莫蘆單抗治療，隨后序貫16個周期雷莫蘆單抗（B組）。

研究結果顯示，圍術期聯用雷莫蘆單抗成功提高了R0切除率（B組∶A組：97%∶83%，P＝0.0049），尤其是在T4（100%∶25%）和彌漫型胃癌（95%∶77%）中優勢更為明顯。但遺憾的是，未觀察到主要終點pCR率的提高（27%∶30%）[4]。

此外，化療聯合免疫治療在胃癌圍術期中的應用也處于探索階段，阿替利珠單抗聯合FLOT方案作為新輔助治療方案的安全性已得到初步確認[5]。

結合PETRARCA和FLOT7研究結果來看，在FLOT基礎上聯合靶向治療可能帶來pCR率的獲益。盡管R0切除率和pCR率可能與患者預后有關，但聯用靶向治療是否能轉化為患者最終的生存獲益尚無明確證據。

同晚期胃癌一樣，未來圍術期胃癌治療領域的研究將繼續致力于對獲益人群的精準篩選，例如，篩選程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）血管內皮細胞生長因子受體聯合陽性評分（combined positive score，CPS）≥10的胃癌開展圍術期化療聯合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）單抗的研究正在進行中（NCT04139135）。

綜合不同T或N分期，以及基因分子表達特征給予精準的胃癌圍術期治療將是未來臨床研究設計的趨勢。

晚期胃癌治療進展

靶向HER2治療

HER2是胃癌的重要治療靶點。自從ToGA試驗證實了曲妥珠單抗在HER2陽性晚期胃癌的一線治療地位之后，一線治療進展之后的抗HER2藥物選擇尚無定論。盡管拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的臨床研究結果均為陰性，針對HER2陽性胃癌最優治療方案的探索從未停止。

RC48、DS-8201是由抗HER2抗體、連接子和細胞毒藥物組成的抗體偶聯藥物（antibody drug conjugate，ADC）。RC48是我國率先進入人體臨床試驗的ADC藥物。

2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會公布的“RC48治療HER2過表達的局部晚期或轉移性胃癌Ⅱ期臨床研究”顯示，該藥物在三線及以上HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌中的客觀緩解率（objective response rate，ORR）達到23.6%。

并且，該研究也納入了HER2低表達（免疫組化2＋/熒光原位雜交-）的患者，拓寬了傳統HER2陽性患者的范圍，擴大了目標患者人群[6]。此研究結果已經遞交國家藥品監督管理局，并獲得快速審批通道，預計明年將可能獲批此適應證。

DESTINY-Gastric01研究結果顯示，在三線及以上HER2陽性胃癌患者中，DS-8201相較研究者選擇的治療方案可顯著改善患者的ORR（51%∶14%，P＜0.001）和OS時間（12.5個月∶8.4個月，P＝0.01）[7]。基于此，DS-8201已被美國食品和藥品監督管理局授予突破性療法，國內的橋接研究也即將開始。

另一方面，關于HER2陽性胃癌的研究集中在對免疫微環境的探索上。理論上，免疫治療與抗HER2治療具有協同效應。2020年ASCO年會上公布的Ⅱ期研究PANTHERA顯示出很好的有效率和生存數據[8]。

無論PD-L1狀態如何，均可觀察到腫瘤的明顯縮小，ORR為76.7%（16.3%完全緩解，60.5%部分緩解）；疾病控制率為97.7%。中位無進展生存（progression-free survival，PFS）時間為8.6個月，中位OS時間為19.3個月，中位緩解持續時間（duration of response，DOR）為10.8個月。

基于上述結果，Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-811正在進行，未來有望改寫HER2陽性胃癌一線治療的臨床指南。

此外，多項抗HER2藥物聯合免疫治療的臨床研究（包括Margetuximab聯合化療、抗PD-1單抗、抗PD-1-LAG3雙抗，RC-48聯合PD-1單抗、ZW25聯合PD-L1單抗、KN026聯合KN046等研究）都在如火如荼的進行中（NCT02689284、NCT04082364、NCT04379596、NCT04276493、NCT04280341、NCT04040699）。

相信在不久的將來，HER2陽性胃癌患者全程治療的藥物布局和臨床結局將有重大改變。

免疫治療

近年來，越來越多的證據支持免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌的應用。2020年3月，納武利尤單抗在中國獲批用于接受二線及以上治療的晚期胃癌，成為首個在國內獲批的用于胃癌領域的PD-1單抗。目前的臨床研究正在轉向前線應用和聯合治療策略。

繼KEYNOTE-062研究折戟之后，今年ESMO年會上公布的Checkmate-649研究以及在亞洲人群中開展的ATTRACTION-4研究結果在振奮人心的同時也引人深思。

CheckMate-649研究在PD-L1 CPS≥5的患者中證實了納武利尤單抗聯合化療可以延長患者PFS時間和OS時間（14.4個月∶11.1個月，HR＝0.71），并在CPS≥1（14.0個月∶11.3個月，HR＝0.77）和全人群（13.8個月∶11.6個月，HR＝0.80）中也看到了統計學差異。

在PD-L1 CPS≥5的亞組中，聯合免疫治療組的ORR達到60%，而單純化療組的ORR為45%；兩組患者的DOR分別為9.5個月和7.0個月。值得一提的是，CheckMate-649研究的樣本量是目前為止晚期胃癌臨床研究中最大的（Nivolumab＋XELOX/FOLFOX，N＝789∶XELOX/FOLFOX，N＝792）[9]。

對比Checkmate-649和KEYNOTE-062兩項研究發現，兩者聯合化療的方案不同、樣本量不同，入組人群的PD-L1截斷值以及后線治療的差異均有可能對整體研究結果造成影響。

即使KEYNOTE-062研究整體未實現陽性結果，亞組分析顯示，亞洲人群的OS時間明顯優于總體人群，且PD-L1陽性者的獲益更顯著[10]。KEYNOTE-061研究后續分析結果同樣顯示，PD-L1評分與更高的有效率有關[11]，說明PD-L1的表達在胃癌免疫治療中具有價值。

另外一項在亞洲人群中開展的Attraction-4研究也驗證了納武利尤單抗聯合化療在晚期胃癌一線治療中的作用。結果顯示，納武利尤單抗聯合化療的中位PFS時間（10.5個月∶8.3個月，HR＝0.68）和ORR（57.5%∶47.8%，P＝0.0088）均顯著優于單純化療，但二者的中位OS時間相近（17.5個月∶17.2個月，HR＝0.90）[12]。不同于Checkmate-649，該研究是針對全人群的研究，沒有設置分子標志物選擇。

總之，CheckMate-649研究和ATTRACTION-4研究結果肯定了免疫聯合化療在胃癌一線治療中的作用，或許在不久的將來，免疫聯合化療會成為HER2陰性晚期胃癌一線治療的標準模式。

由于免疫治療單藥的局限性，仍需要從基礎研究中繼續尋找突破點，進行新的免疫聯合治療探索。繼2019年REGONIVO研究在微衛星穩定胃癌中獲得44%的反應率之后，今年報道的另外一項在日本開展的EPOC1706研究也顯示了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼的卓越療效[13]。

當然，此項研究結果存在一定爭議，報道的療效似乎遠遠高于臨床實踐中的真實療效，是否可以擴大適應人群還需進一步探索。篩選真正能從中獲益的患者成為研究的重要方向，比如入組的大多數患者美國東部腫瘤協作組評分為0，治療有效患者肝轉移少見。

另外，這項研究僅在日本患者中進行，而KEYNOTE-062研究的亞組分析表明，亞洲人群從帕博利珠單抗中獲益更多。因此，該聯合治療在非日裔患者中的表現有待進一步確認。

其他如基于Dickkopf-1蛋白靶點的單克隆抗體與帕博利珠單抗聯合等也提示有抗腫瘤協同作用[14]。對于腫瘤免疫生物學的持續探索將會逐漸加深我們對免疫調節機制的理解，為未來免疫精準治療提供更多依據。、

轉化研究進展

盡管胃癌的綜合治療和全程管理逐步走向系統化，但結果仍不盡如人意。而隨著轉化醫學平臺的不斷構建，基礎研究的成果不斷應用于臨床，讓胃癌的個體化治療逐漸成為可能，同時也為突破胃癌研究瓶頸帶來新的希望。

2020年發布的胃癌領域轉化研究進展主要集中在針對胃癌免疫微環境及PD-1耐藥機制的深入探索上。首先，一項來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學的研究分析了71例GEA和來自癌癥和腫瘤基因圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的453例GEA的免疫微環境，結果發現不同分子分型的腫瘤免疫微環境差別較大，EBV、MSI-H型腫瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞浸潤程度更深；

基因組穩定型（genomically stability，GS）腫瘤具有更多巨噬/B細胞，約50%具有三級淋巴結構，適合接受免疫治療；染色體不穩定型（chromosomal instability，CIN）腫瘤大部分為“冷腫瘤”，表現為T細胞耗竭和腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages,，TAM）浸潤，可能與MYC和細胞周期通路富集有關[15]。

此外，筆者團隊有多項研究探索了影響患者免疫治療獲益的因素，不同的腸道菌群[16]、腫瘤拷貝數變異負荷都會影響免疫治療的效果，并建立了基于24個特征基因表達的評分模型（IO-Score），在獨立驗證集中驗證了IO-score對免疫治療療效有很好的預測作用，顯示出腫瘤與免疫微環境之間的復雜性[17]。

另外，新輔助化療也會導致腫瘤免疫微環境出現顯著變化，而對新輔助化療無反應的人群往往具有更高的微衛星不穩定和腫瘤突變負荷[18]。

在PD-1耐藥機制探索方面，日本國立癌癥中心研究所的研究發現，RHOAY42突變可以激活PI3K-Akt通路，促進Treg細胞脂肪酸代謝，從而導致Treg細胞浸潤增多，效應T細胞浸潤減少，進而導致抗PD-1單抗治療耐藥；而阻斷PI3K信號通路或聯合應用抑制Treg細胞的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4，可逆轉PD-1單抗治療耐藥[19]。

另一方面，腹膜轉移作為胃癌治療的難點，近些年也逐漸成為轉化研究的熱點內容。美國德州大學MD安德森癌癥中心的研究根據CDH1突變、CIN、轉化生長因子-β表達、微環境免疫細胞浸潤、免疫檢查點表達等重要指標的差別將胃癌腹膜轉移分為三種分型：間質型、上皮樣型a、上皮樣型b。

結果顯示，不同分型胃癌腹膜轉移對化療的敏感性不同，適于不同的潛在治療手段[20]。RHOAY42C突變作為彌漫型胃癌中的常見突變，不僅與彌漫型胃癌的發生有關，還可引發GDP-GTP調節改變，活化局部粘著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），從而激活PI3K-Akt、β-catenin、YAP/TAZ等通路；FAK抑制劑能夠阻斷彌漫型胃癌的生長和成瘤，可能成為潛在的治療靶點[21]。

結語

總而言之，盡管2020年胃癌治療領域的臨床研究未見突破性進展，靶向HER2治療和免疫治療兩個方面仍然有著較大的進步。在精準醫學的時代背景下，新的藥物、新的治療方案仍在路上。

伴隨著新藥的不斷研發和轉化研究的不斷深入、多組學大數據分析平臺的建立以及人工智能的應用，多個學科的交叉融合必然會為胃癌治療領域的研究帶來新的啟迪。

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