癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網
前言
2020年對于我國乃至全球肝癌的臨床研究和臨床實踐是不平凡的一年。在以侖伐替尼為代表的肝癌靶向治療和PD-1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療的助推下，肝癌綜合治療的臨床研究和臨床實踐出現了“千帆競發，百舸爭流”的發展態勢。
2018年在國內獲批的小分子多靶點激酶抑制劑以及多個免疫治療藥物，于2020年12月底獲批進入國家醫保報銷目錄，勢必將在2021年進一步助推系統治療引領下的肝癌綜合治療的快速發展。
肝膽外科醫生是國內肝癌治療的“主力軍”，而目前肝癌的手術治療仍然是肝癌患者獲得潛在治愈機會的最重要的治療手段。面對肝癌系統治療引領的“浪潮”，肝膽外科醫生應該如何轉型？肝膽外科醫生如何適應新時代要求，成為 “手腦結合，內外兼修” 型的醫生？
近日在“大默無限”腫瘤高峰論壇上，本平臺采訪了北京大學腫瘤醫院肝膽胰外科主任郝純毅教授。
記者：2020年，有哪些我國研究者開展的肝癌治療領域的臨床研究讓您印象深刻？
郝純毅教授：2020年應該說是肝癌治療突飛猛進的一年。在前幾年的基礎上，靶向藥物聯合免疫藥物治療肝癌的多個研究都推出了新的結果，顯示出良好的前景。
2020年歐洲內科學會亞洲（ESMO Asia）大會納入多個中國研究者發起的針對中國肝癌人群研究，令人印象深刻。其中不乏免疫聯合靶向治療以往認為棘手、預后不佳的中晚期肝癌，比如伴有大血管侵犯（MVI）的中期肝癌，包括門靜脈癌栓的中晚期肝癌。
ESMO-ASIA發布的多個中國研究者牽頭開展的肝癌臨床研究1
這些研究結果都顯示，侖伐替尼聯合免疫治療可以帶來更高的抗腫瘤療效，在高危復發的術前新輔助治療和降期轉化治療中，都顯示比以往更高的腫瘤客觀緩解率（ORR），并帶來生存獲益。
其中，侖伐替尼聯合經導管動脈化療栓塞(TACE)對比索拉非尼聯合TACE治療伴有門靜脈癌栓肝癌的一項開放標簽、單中心、隨機的前瞻性研究結果顯示，侖伐替尼聯合TACE對比索拉非尼聯合TACE的ORR更高（53.1% vs 25.0%)，并能延緩出現疾病進展的時間(TTP， 4.7 個月 [95%CI: 2.0-7.4月] vs 3.1 個月 [95%CI, 2.7- 3.5 月]; HR: 0.56 [95% CI: 0.32–0.98]; P=0.041，且帶來更長的總生存（OS） (14.5 個月[95% CI: 8.4-20.6 月] vs 10.8 個月 [95% CI: 8.9-12.7 月]; HR: 0.60 [95% CI: 0.28–1.27]; P=0.18)2。
主要療效數據
另一個令人印象深刻的研究是侖伐替尼聯合免疫治療藥物治療伴有包括門靜脈癌栓在內的大血管侵犯的肝癌，可以實現42.4%的手術切除轉化率3。
患者基線特征和療效數據
該研究的設計和實施非常嚴謹，在國際上引起了很大的反響。該研究結果預示在中國肝癌人群中，侖伐替尼聯合免疫治療可能有更好的前景，尤其是在難治性中晚期肝癌的轉化切除治療方面。
記者：侖伐替尼等系統治療藥物被納入國家醫保目錄之后對于我國肝癌治療有何意義？
郝純毅教授：侖伐替尼以及免疫治療藥物進入醫保對中國的肝癌病人是很大的福音。一方面，這對于今后在肝癌領域推廣肝癌的新治療方式、新治療理念都是利好的消息，不管是在頂級醫院，頂級肝癌中心，還是中小型醫院都會受益。
另一方面，進入醫保可以提升中晚期肝癌治療的整體療效，讓更多肝癌患者獲得長期生存的機會。這對達成國家“十三五”規劃中提到的“至2030年，我國癌癥的總體5年生存率提高15%”的目標也會有積極的貢獻。
記者：對于我們開展真實世界研究有無促進作用？
郝純毅教授：對于治療方案的研究可以分為兩個階段，一是臨床研究階段，二是臨床應用的真實世界研究階段。在擴大系統治療藥物臨床應用的過程當中，我們可以進一步積累數據，進一步的加強并深化研究；
無論是侖伐替尼聯合治療方案的有效性評估、綜合治療方案選擇，還是聯合治療的排序以及全程管理，都需要依賴治療使用人群的增加和經驗的積累。相信隨著侖伐替尼進入醫保，未來臨床經驗的逐步積累，治療方案也會逐步優化。
記者：在新時代，如何做好肝膽外科醫生？
郝純毅教授：我國大部分的肝癌病人首診在肝膽外科，所以，肝膽外科醫生需要掌握肝癌治療領域中最前沿的臨床研究、科學研究的進展以及臨床應用的實際情況，包括毒副反應、并發癥的觀察和處理，都是非常重要的。
外科醫生作為我們國家肝癌治療的主體，一定要做到“內外兼修，軟硬兼施”，也就是要做到學術、經驗以及觀念與技術相結合，手和腦相結合，真正能夠做到觀念、學術走到哪一步，我們的手就要跟到哪一步。只有這樣，醫生才能最大程度地發揮技術和學術優勢，患者也才能及時醫學發展的最新、最先進成果。
另外，MDT模式目前是一種非常重要的制定臨床決策的模式。絕大多數的情況下，我們都推薦采用MDT模式來制定病人的治療計劃，并在治療計劃的實施過程中密切觀察，根據病人的身體情況、腫瘤的反應情況以及毒副反應的情況隨時調整我們的治療目標和治療方式。
記者：肝癌治療的有效手段越來越多，但也越來越復雜，有無原則可遵，系統可循？
郝純毅教授：在目前情況下，肝癌的治療推薦采用我十年前針對結直腸癌肝轉移治療提出的“整體規劃治療”模式，簡單的說就是“16字方針”，分成四個階段：系統評估、整體規劃、密切隨訪、適時調整。如此，可使病人獲得治療效益的最大化，并使治療過程可能造成的損傷或毒副反應降至最低。
系統評估就是根據病人的經濟狀況、疾病的情況以及一般情況，各方面綜合考慮制定這個病人的治療目標，是根治性治療，還是有可能的轉化治療，抑或是姑息治療。
隨后，在系統評估的基礎上進行整體規劃。整體規劃就是在系統評估治療目標的前提下，在目前學術的發展條件下，制定最適合病人的治療方案，不管是聯合治療還是局部聯合系統治療的綜合治療，最終目的都是要制定最適合病人的治療方案。
最后，在治療過程中我們要密切隨訪觀察治療的毒副反應和觀察腫瘤的治療效果，然后再根據毒副反應、腫瘤反應適時調整治療目標和治療方案。
記者：系統評估和整體規劃最關鍵，但也難度最大，您有何建議？
郝純毅教授：“整體規劃治療”模式的有效實施，必須要充分考慮到“ABCD”四個影響腫瘤病人預后的重要因素。
A代表Anatomy，是影響腫瘤病人預后指標的很重要的一點。比如說哪個部位的腫瘤、腫瘤大小、腫瘤數目、腫瘤分布，以及評估腫瘤與重要器官、重要結構的關系，這是決定我們治療目標的重要因素之一。
B代表Biology，就是腫瘤的生物學行為，現在腫瘤領域中最熱的蛋白質組學、轉錄組學、代謝組學、影像組學等研究，包括全基因組測序，全外基因組測序等，就是要盡可能準確地評估腫瘤的生物學行為。在此基礎上才有可能作出更精確、更符合腫瘤本身特性的藥物敏感性預測及預后評估，進而制定出更適合患者的“量體裁衣”式的個體化治療方案。
C代表Condition，也就是病人的狀況。傳統上的治療方案主要是指病人的心肺功能、一般情況、營養狀況等。從廣義上來說，病人的condition還應該包括病人的社會經濟地位、家庭經濟條件、親友關系、家庭成員之間的關系，以及病人及其家屬和親朋對治療結果的預期，和對治療過程當中可能帶來的損傷和毒副反應的承受能力。
最后的D也很重要，就是治病的醫生，或者說醫生團隊，再或者是醫院和中心。長期以來談到腫瘤治療預后因素的時候，大多不會將醫生作為考量因素之一，但最近這幾年，經治醫生對于腫瘤預后的影響越發凸顯。
為什么？原因可能很復雜，但結果是很明顯的，也很具說服力的：在高病人流量的中心接受治療中心接受治療的病人療效往往更好，其總生存期、無病生存期等都明顯的優于在流量較低醫院接受治療的病人。
所以說，“ABCD”這四個方面都是非常重要的，而D可以說是重中之重，因為這個因素是可以通過我們醫生的努力發生改變的！這就是為什么強調外科醫生一定要努力學習，要跟上學術發展，不管是學術還是技術都要過硬，要做到能夠“軟硬兼施、內外兼修”，在能改變的因素上盡量的改變，跟上時代的發展，去適應形勢的發展，從而最終改善病人的預后。
記者：近年來肝癌聯合治療的進展激動人心，但還面臨哪些問題？
郝純毅教授：其實現在是“一腳在門里，一腳在門外”。雖然我們已經感受到靶向治療、免疫治療給我們帶來的新氣象，看到“未來已來”，但同時又面臨太多懸而未決的問題。
比如說，有這么多方案、這么多藥物可以選擇的同時，如何排兵布陣？是序貫治療還是同步治療？跨線治療如何設計、全程管理如何做到更好？等等。
同時，還缺乏肝癌治療藥物或聯合治療方案療效的預測標志物。現在僅根據經驗，或者臨床試驗中百分比的數據來制定治療方案，還遠遠達不到精準醫學的要求，因為我們無法得知哪些人群是藥物的高敏感人群。
另外，對于Child-pugh B期患者的臨床研究相對較少。針對這部分病人我們在臨床研究當中還需要進一步的探索。
最后，新的綜合治療也帶來了很多新的毒副反應，這時候就需要我們醫生對一些新出現的毒副反應，比如說免疫相關的肺炎、心臟疾病以及神經和血液系統等方面的問題，都要重點的關注。所以，除了要知道這些系統藥物治療帶來的高ORR和長OS之外，也要關注它們帶來的毒副反應。
記者：對于中國肝臟外科醫生最大的期許和愿望是什么？
郝純毅教授：在國際上我們是一個肝癌的大國，而肝臟外科醫生從事肝癌治療的經驗也是最多的。因此，肝臟外科醫生有理由、有條件也有能力在世界上發出我們的聲音，拿出中國人的數據，提出適合中國人的方案。
但是，目前我們的聲音還不夠響亮，我們一定要更好的去挖掘和發揮資源優勢、人才優勢、人力優勢，并由一些有聲望、有領導力、有號召力的中心單位領頭，組織一些設計嚴謹、目標明確的臨床研究，拿出我們中國人自己的數據。
中國病人多，如果齊心協力做臨床研究會很高效。只要設計嚴謹，實施過程嚴格，數據就會非常有說服力，能讓世界信服。這樣一來，無論是在肝癌的綜合治療、轉化治療方面，還是在優化方案的選擇和精準方案的制訂上，都有機會對世界做出我們的貢獻。
參考文獻：
[1]https://oncologypro.esmo.org/
[2]Ding XY et al., Transarterial chemoembolization (TACE) plus lenvatinib versus TACE plus sorafenib for hepatocellular carcinoma (HCC) with portal vein tumour thrombus (PVTT): A prospective randomized study, 2020 ESMO ASIA，Poster 171P.
[3]Zhang WW et al., A Real-world Study of PD-1 Inhibitors Combined with TKIs for HCC with Major Vascular Invasion as the Conversion Therapy：A Prospective, Non-randomized, Open-label Cohort Study. 2020 ESMO ASIA, Abstract # 508.
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本