徐衛教授：如何提高DLBCL的治愈率？| 中國血液學發展大會

首屆中國血液學發展大會于2021年1月29日至30日以線上交流的形式召開，會議主題為“新階段、新理念、新格局——開啟血液學高質量發展新征程”。

本次會議邀請了血液學及其相關領域專家和同仁，共同探討中國血液學發展大計。會上，南京醫科大學第一附屬醫院徐衛教授以“提高DLBCL治愈率的瓶頸與突破”為題進行演講，醫脈通將報告的主要內容整理如下。

徐衛 教授

• 教授、主任醫師、博士生導師

• 南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）血液科副主任

• 中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會副主委，淋巴瘤學組組長

• 中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會副主任委員

• CSCO中國抗淋巴瘤聯盟常委

• 中國老年醫學學會血液學分會常委

• 中國女醫師協會血液專業委員會常委

• 江蘇省研究型醫院協會淋巴瘤專業委員會主任委委員

• 江蘇省抗淋巴瘤聯盟主任委員

• 江蘇省抗癌協會血液腫瘤專業委員會副主任委員

• 江蘇省抗癌協會淋巴瘤專業委員會常委

• 南京市血液學會副主任委員

• 《中華血液學雜志》、《中國實驗血液學雜志》、《國際輸血及血液學雜志》、《白血病?淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等雜志編委

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是可治愈的疾病，但仍然有40%-50%的患者治療后出現難治或復發，因此，識別預后不良DLBCL患者并給予相應的個體化治療，對提高DLBCL的療效或治愈率至關重要。

徐衛教授介紹道，本次專題報道主要講解預后不良DLBCL患者的治療瓶頸和突破。隨后，徐衛教授從“DLBCL的新基因分型”和“DLBCL分子靶向的治療進展”進行展開介紹。

DLBCL的新基因分型

本世紀初，根據細胞起源（COO）不同，將DLBCL分為活化B細胞型（ABC）、生發中心B細胞型（GCB）及未分類型（Unclassfied）三種，但據COO的分型方法無法完全闡明不同患者進行一線化療或靶向治療后療效的差異。

2018年，新英格蘭雜志發表了Staudt團隊提出的DLBCL分子分型，包括MCD型（以MYD88L265P和CD79B共突變為特征）、BN2型（BCL-6融合及NOTCH2突變）、N1型（NOTCH1突變）以及EZB型（以EZH2突變和BCL-2易位為特征）這4種基因亞型。

但這4種分型僅僅能覆蓋46.6%的DLBCL患者。2020年，研究者創建了LymphGen新型算法，在此前的4種分型基礎上將DLBCL分為7種基因亞型（如下圖），提升DLBCL患者的覆蓋率至63.1%。

MCD亞型整體預后較差，所有MCD亞型患者的5年總生存（OS）率為40%；N1亞型約占DLBCL的2%，整體預后也較差，所有N1亞型患者的5年OS率為27%；A53亞型大部分起源于ABC，所有A53亞型患者的5年OS率為63%，ABC起源患者為33%，但GCB起源患者為100%，

徐衛教授表示，GCB起源的A53亞型患者的療效還有待大樣本量研究的結果證實；EZB亞型又分為MYC⁺亞型和MYC^–亞型，雙打擊EZB亞型患者預后較差；

BN2亞型整體預后較好，總體5年OS率為67%，ABC和GCB起源的BN2亞型5年OS率分別為76%和100%；ST2亞型預后較好，總體5年OS率為84%，ABC起源的ST2亞型5年OS率為81%。

2020 ASH會議上報道了GCB的新分型方法，即GCB1（雙打擊伴TP53異常）、GCB2（雙打擊）、GCB3（EZB-like）、GCB4（其他），其中GCB1亞型預后最差（如下圖）。

對于復發/難治（R/R）DLBCL，2020年ASH會議上報道了其四種分子亞型，包括M/C型（富含MYD88突變和CD79B突變）、S型（富含SOCS1突變、B2M突變和STAT6突變）、B型（富含BCL-2突變、GNA13突變、TNFSRF14突變和MEF2B突變）、M/K型（富含MYC突變、EZH2突變和KMT2D突變）。

M/K亞型及B型中BCL-2突變狀態與OS無顯著相關性；M/K亞型EZH2突變、MYC野生型提示預后良好。

DLBCL分子靶向的治療進展

對DLBCL分型研究的目的是為了更好地指導臨床治療。接下來，徐衛教授介紹了LymphGen基因分型靶向藥物選擇：

• MCD型：具有MYD88突變和CD79B突變，通過BCR激活下游NF-κB和PI3K信號通路，BTK抑制劑和P13K抑制劑均為治療靶點。

• A53型：為自身抗原依賴的慢性BCR信號激活，BTK抑制劑也是該基因型的有效分子靶向藥物，XOP1抑制劑可以通過抑制p53蛋白的核輸出，從而恢復p53蛋白在核內的功能。

• BN2型：通過慢性激活BCR信號來活化下游NF-κB和PI3K信號通路，BTK抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑和NOTCH2抑制劑均為治療靶點。

• ST2型：SGK1突變可以活化PI3K信號通路，PI3K抑制劑是有效分子靶向藥物，此外，SOCS1和DUSP2的失活可導致JAK信號通路的異常，JAK抑制劑是該基因型的有效分子靶向藥物。

• EZB型：異常激活PI3K/Akt通路也是該亞型BCR信號通路異常活化的主要致病機制，PI3K抑制劑、EZH2抑制劑和BCL-2抑制劑為該基因型有效的分子靶向藥物。

01 BTK抑制劑

2015年發表的一項針對R/R DLBCL的研究顯示，伊布替尼單藥治療ABC亞型患者比GCB亞型患者的療效更好，PFS和OS均較長。徐衛教授強調，伊布替尼并不是對所有ABC亞型患者有效，體外研究顯示，伊布替尼對伴有CD79A/B突變（無論MYD88為野生型還是突變型）的ABC亞型患者有效。

徐衛教授指出，PHOENIX研究陰性的主要原因為納入的non-GCB型DLBCL患者具有較大的驅動基因的異質性，存在部分BTK抑制劑無效的基因亞型，如N1和ST2等，

，部分MCD型DLNCL患者出現BTK抑制劑耐藥，可能是由于毗鄰的mTOR信號通路的過度激活。因此，能否通過基因亞型的不同來預測BTK抑制劑的療效，徐衛教授表示還需要更多的探索。

02 BCL-2抑制劑

CAVALLI單臂多中心2期研究顯示，維奈克拉聯合R-CHOP用于初治DLBCL伴BCL-2陽性患者PET/CT的完全緩解率優于歷史對照，且PFS和OS有獲益趨勢。

03 EZH2抑制劑

EZH2突變活化可誘導腫瘤發生，尤其在濾泡性淋巴瘤和GCB型DLBCL中，約占患者總數的20%。Tazemetostat是一種口服選擇性EZH2抑制劑，其單藥治療EZH2突變型和野生型DLBCL的ORR僅為29%和15%，療效不佳。

徐衛教授表示，其主要原因為具有EZH2突變的EZB亞型中，EZH2突變不是唯一的驅動基因，當EZH2突變通路抑制后，其他信號通路活躍，因此產生耐藥。此外，體外研究發現，Tazemetostat聯合維奈克拉對EZB亞型患者的療效較好。

04 XPO1抑制劑

Selinexor治療DLBCL的多項研究正在進行中，可能克服p53基因異常帶來的不良預后。

此外，Acalabrutinib聯合R-CHOP、Avelumab聯合R-CHOP、利妥昔單抗（BV）聯合R-miniCHP等的探索值得期待。

最后，徐衛教授總結道，在R-CHOP基礎上進一步提高DLBCL治愈率存在較大瓶頸。但隨著分子技術的廣泛開展，對淋巴瘤不同亞型的分子分型更加精準，可以更全面了解不同類型淋巴瘤的分子特征。對淋巴瘤生物學行為和預后影響方面的深入認識，可以為進一步突破DLBCL治愈率瓶頸提供重要幫助和依據。

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