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晚期前列腺癌是實體瘤中第一個獲得免疫治療突破的瘤種，2005年Sipuleucel-T疫苗獲批用于晚期去勢抵抗前列腺癌的治療，前列腺癌引領了實體瘤的免疫治療。
但這些年，以PD-1/L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑先后在多個瘤種獲得突破，而晚期前列腺僅在微衛星不穩定以及腫瘤高突變負荷的很少人群中獲得治療適應證，既往開展的用于新型內分泌治療以及化療失敗后單獨免疫治療的研究并未獲得成功。
因此，PD-1/L1單抗治療的前移以及與現有治療的聯合，成為目前晚期前列腺免疫治療臨床研究聚焦的重點。除了PD-1/L1單抗，仍然有其他免疫治療嘗試應用于晚期前列腺癌，本文我們就將2021年ASCO GU大會中的前列腺癌免疫治療進展進行梳理并呈現給讀者：
作者：李思明 盛錫楠 北京大學腫瘤醫院
免疫聯合治療有可能成為“破圈”利器
免疫聯合化療穩步推進
CheckMate 9KD研究
CheckMate 9KD（NCT03338790）研究是一項納武利尤單抗聯合方案治療mCRPC的2期臨床研究。研究根據患者的既往治療狀態將患者分為A、B、C三個治療組，分別接受納武利尤單抗聯合rucaparib、納武利尤單抗聯合多西他賽和強的松、納武利尤單抗聯合恩扎盧胺方案治療。本次會議報道了CheckMate 9KD的B組治療結果。
B組納入的是既往未接受過化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，但允許患者既往接受至多2種新型內分泌治療（NAT：例如阿比特龍、恩扎盧胺等）。
B組治療方案具體為：納武利尤單抗 360mg Q3w + 多西他賽 75mg/m2Q3w + 強的松 5mg Bid，其中化療不超過10周期，序貫納武利尤單抗 480mg Q4w維持治療，直至疾病進展（PD）或不可耐受的副反應（最多治療2年）。
主要研究終點為：客觀緩解率（ORR）和PSA緩解率（定義為治療后最低PSA較基線PSA下降 ≥ 50%）；次要研究終點為影像學無進展生存期（rPFS）、總生存期（OS）和安全性。
研究設計
CheckMate 9KD研究B組共納入了84例患者，中位年齡為71歲（范圍：53歲-88歲），其中27%的患者存在內臟轉移，54%（45例）的患者具有可測量病灶。多西他賽化療的中位周期數為8個周期，納武利尤單抗的中位給藥次數為11次。治療結果匯總如下表：
療效分析結果
腫瘤病灶縮小最大值
rPFS和OS結果
相比于既往接受過NAT的患者，既往未接受過NAT的患者PSA緩解率明顯更高，中位rPFS時間也更長。OS數據雖然不成熟，但從OS曲線可以看到，接受或未接受過NAT的兩組OS曲線在1年左右開始交叉，之后未接受過NAT組的OS曲線一直保持著絕對的優勢。因此，從總體來看，納武利尤單抗聯合多西他賽化療在既往未化療的mCRPC患者中的療效顯著，安全性可靠。
KEYNOTE-365研究
KEYNOTE-365研究是一項針對既往未化療但接受過阿比特龍或恩扎盧胺治療的mCRPC患者的1b/2期臨床研究，分為A、B、C、D四個聯合治療組，分別接受帕博利珠單抗聯合奧拉帕利、帕博利珠單抗聯合多西他賽和強的松、帕博利珠單抗聯合恩扎盧胺、帕博利珠單抗聯合阿比特龍和強的松方案治療。這種研究設計與CheckMate 9KD研究十分相似。本次ASCO GU大會報道了KEYNOTE-365的B組治療更新結果。
B組治療方案具體為：帕博利珠單抗 200mg Q3w + 多西他賽 75mg/m2Q3w + 強的松 5mg Bid直至PD。主要研究終點為：安全性、ORR和PSA緩解率（定義為治療后最低PSA較基線PSA下降 ≥ 50%）；次要研究終點為疾病控制率（DCR）、rPFS和OS。
研究設計
研究納入104例患者，中位年齡68歲（范圍：50歲-86歲），其中25.0%的患者具有內臟轉移，50.0%（51例）的患者具有可測量病灶，可評估PSA者103例。最終的總體ORR為23.1%，DCR為76.0%，PSA緩解率為34.0%。本次中位隨訪時間為32.4個月，中位rPFS為8.5個月（8.3個月-10.1個月），中位OS為20.2個月（16.9個月-24.2個月）。治療相關不良事件（TRAEs）發生率為96.2%，包括腹瀉（41.3%）、乏力（41.3%）和脫發（40.4%）。≥3級的TRAEs發生率為44.2%，其中發熱性中性粒細胞下降為11.5%。免疫治療相關不良事件（irAEs）發生率為32.7%，≥3級irAEs發生率為8.7%。2例治療相關性死亡，均為肺炎。
PSA緩解率
rPFS和OS結果
對于去勢抵抗性前列腺癌，新型內分泌藥物給藥方便，已經成為主要的治療選擇，對于這些患者的后續治療，尚無標準治療。由于KEYNOTE-365研究B組和CheckMate 9KD研究B組（既往NAT）的研究對象都是既往未化療的mCRPC患者，研究方案又都是免疫聯合多西他賽和強的松化療，因此我們可以試著將兩組的治療結果進行橫向的比較，如下表：
表 療效分析
從橫向比較結果來看，對于既往未化療但是接受過新型內分泌治療的mCRPC患者，兩個免疫聯合化療研究的ORR略有差異，而PSA緩解率、rPFS和OS等數據均旗鼓相當，副反應類似并可控。
與CheckMate 9KD的B組研究設計一致的3期臨床研究（CheckMate 7DX，NCT04100018）以及與KEYNOTE-365的B組研究設計一致的3期臨床研究（KEYNOTE-921，NCT03834506）目前都在有條不紊的進行中。基于各自優秀的2期研究數據，這些3期研究的結果都非常值得期待。
免疫聯合放射治療喜憂參半
免疫聯合內照射治療
鐳223早在2013年就已經獲美國FDA批準用于骨轉移的mCRPC患者的治療，而且2020年于國內獲批相關適應證。既往有研究提示，鐳223有可能增加mCRPC骨轉移患者的免疫原性從而增加免疫檢查點抑制劑（ICI）的抗腫瘤活性。本次ASCO GU大會就有人報道了帕博利珠單抗聯合鐳223治療的2期臨床研究。
研究對象為有骨轉移、無內臟轉移或淋巴結轉移＞2cm的mCRPC患者。患者按2：1的比例隨機分配至鐳223 55kBq/kg Q4w + 帕博利珠單抗 200mg Q3w治療組（A組）或鐳223 55kBq/kg Q4w單藥治療組（B組）。在3次鐳223治療后，如果評效至少為穩定（SD），則A組患者停用鐳223，單用帕博利珠單抗維持至PD；而PD時只要沒有內臟轉移，就將恢復鐳223治療直至PD或不可耐受的毒性或完成一共6次的鐳223治療。
在入組的45例患者中，42例患者可評估療效（A組29例、B組13例）。A組的3級非血液學TRAEs發生率為10%，B組無3級非血液學TRAEs的發生。兩組的中位rPFS分別為6.7個月（95%CI：2.7個月-11.0個月）和5.7個月（95%CI：2.6個月-未達到）；中位OS分別為16.9個月（95%CI：12.7個月-未達到）和16.0個月（95%CI：9.0個月-未達到）。兩組的PSA緩解率分別為10%和0，有癥狀的骨不良事件（SSEs）發生率分別為38%和54%，病理性骨折的發生率分別為0和23%。
由此可以看出，除了聯合組的骨不良事件和病理性骨折的風險更低以外，兩組的PSA緩解率、rPFS和OS療效數據并沒有太大差異。因此，將免疫治療加入到鐳223治療中去，雖然副反應可控，但并沒有帶來療效的提升。
與療效結果相佐證的是，該研究同時通過活檢標本檢測了患者基線和治療后8周的CD4+和CD8+的T細胞浸潤情況，發現治療前后并沒有差異。
免疫聯合外照射治療
放療在多個瘤種中被認為與ICI治療具有協同效應1,2。ICEPAC研究是一項多中心單臂2期臨床研究，將PD-L1抑制劑avelumab與立體定向放療（SABR）相結合去治療既往接受過≥1種新型內分泌治療的mCRPC患者，允許既往接受過紫杉類化療（不超過2種方案）的患者入組。
具體治療方案為：avelumab 10mg/kg Q2w，治療共12個周期（對于12周期治療后仍然維持疾病控制的患者允許繼續avelumab治療）；并在第1次和第2次avelumab治療前5天以內對1-2個病灶進行單次20Gy的SABR治療。
該研究入組了31例患者，其中30例可評估療效。所有患者中位年齡71歲（四分位距：64歲-75歲），只有骨轉移者占42%，內臟轉移者占16%，既往紫杉類化療者占84%，既往阿比特龍和恩扎盧胺均失敗者占13%。Avelumab作為二線、三線、四線或以上的治療比例分別為29%、42%和29%。
一共有70個轉移灶接受了SABR治療，其中骨轉移灶占90%，軟組織病灶占29%。Avelumab治療中位周期數為9周期（四分位距：5周期-13周期），41%的患者接受avelumab治療超過12個周期。≥3級的TRAE僅為16%。
最終的DCR為50%（95%CI：31%-69%），軟組織病灶的DCR為60%（31%-84%），ORR為33%（95%CI：12%-61%），放療以外的病灶ORR為36%（95%CI：11%-69%），PSA緩解率為23%（95%CI：10%-42%）。中位隨訪18個月后，中位的rPFS為8.4個月（95%CI：4.5個月-未達到），中位OS為17.9個月（13.1-未達到）。
值得肯定的是，在經歷過既往化療失敗的多線治療（71%的患者為 ≥ 3線治療）后的mCRPC患者中，avelumab聯合放療還是帶來了比較持久的疾病控制（rPFS = 8.4個月）。后續擴大樣本量的研究值得繼續。
同時，參照上述免疫聯合內照射的研究，如果avelumab聯合外照射治療也能結合免疫微環境背景或相關biomarker進行療效預測研究，則可能更具有指導性。
特殊類型前列腺癌免疫靶向治療引關注
前列腺腺癌經過內分泌治療耐藥后最終可能會有15%-20%的患者會轉化為神經內分泌型前列腺癌（NEPC）3。這種組織學類型的轉化也是前列腺癌患者治療耐藥的機制之一4。
由于NEPC具有與小細胞肺癌相似的特點，包括更高的TMB和遺傳變異5，因此被認為可能對免疫治療敏感，但從今年ASCO GU的一項研究報道來看，單用免疫治療效果差強人意。
這項來自Duke大學癌癥中心的研究報道了應用阿維魯單抗（avelumab）治療NEPC的2期臨床研究結果。研究入組了15例患者，均為既往系統治療失敗的患者，既往治療包括卡鉑（27%）、多西他賽（73%）、恩扎盧胺（67%）和阿比特龍（47%），其中73%的患者有肝轉移。
評效結果（iRECIST評估）顯示：1例（6.7%）完全緩解（CR）、0例部分緩解（PR）、3例（20%）SD、11例（73%）PD；中位rPFS為1.8個月，中位OS為7.4個月。
如此差的結果可能也跟入組患者多線化療及內分泌治療失敗和高比例的肝轉移等因素有關，但這也符合NEPC的生物學行為。唯一的1例CR患者，最終被發現是MSI-H以及高TMB的患者，并獲得了長期持續的CR。因此，對于NEPC這種小細胞類型的前列腺癌，可能最終還是需要依靠化療或者免疫聯合治療來進行嘗試。今年的另一項研究就用免疫治療聯合靶向藥物（BXCL701）來治療mCRPC（含NEPC）。
BXCL701（talabostat）是二肽基肽酶（DPP）的口服小分子抑制劑（主要作用于DPP8和DPP9），在巨噬細胞中觸發炎性體介導的細胞焦亡（細胞程序性死亡的一種高度炎性形式），誘導IL-18和IL-1?在先天免疫和適應性免疫之間架起橋梁6。在同系動物模型中，BXCL701+ICI治療觀察到了顯著的腫瘤抑制作用。
今年ASCO GU報道的一項1b/2期兩階段臨床研究就應用帕博利珠單抗聯合BXCL701來治療既往治療失敗（不包括抗PD-1/PD-L1免疫治療）的mCRPC患者。1b期劑量爬坡中BXCL701分為0.4mg Qd、0.6mg Qd和0.6mg Bid三個劑量組，而帕博利珠單抗則為固定劑量：200mg Q3w。1b期研究目前共入組了13例患者，其中7例為腺癌，6例為NEPC。
最終0.6mg Qd劑量組出現了劑量限制性毒性（DLT），而0.6mg Bid劑量組則獲得了較好的耐受性，進入了第二階段2期研究。而1b期研究最終有1例患者獲得了PSA緩解，4例患者客觀評效SD（RECIST 1.1）。由于研究中納入了NEPC患者，總體治療敏感性差，預后不佳。
因此，該研究最終的2期研究結果是否會帶來驚喜，我們不得而知，但免疫聯合靶向治療對于多線治療失敗的前列腺癌或者特殊類型的前列腺癌還是比較有益的嘗試。
免疫治療療效預測研究還在艱難中探索
今年ASCO GU涉及前列腺癌的免疫治療療效預測研究非常少，更多有關生物標志物研究還聚焦在前列腺癌的預后分析、基因譜分析、DNA損傷同源重組修復（HRR）基因（BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2和CDK12等）及HRR基因缺陷（HRD）預測PARP抑制劑療效等領域。
來自英國的一項研究通過全外顯子測序（WES）、第二代測序（NGS）、RNA測序（RNAseq）、免疫組化等方法檢測了mCRPC患者腫瘤活檢標本中的PD-L1表達、基因表達譜（GEP）評分、錯配修復（MMR）基因以及BRCA2、PALB2、CDK12、PTEN、ATM、TP53、SOX2等的表達水平或突變情況等，并將之與抗PD-1治療后的預后進行關聯分析。該研究檢測了100例mCRPC患者腫瘤新鮮活檢樣本。
中位隨訪56.2個月，在所有的檢測樣本中，發現SOX2陽性表達率為27%，PD-L1陽性表達率達33%，GEP高評分患者比例達26%，且PD-L1表達與GEP評分呈正相關。
此外，MMR病理性突變率為7%，BRCA2基因有害變異比率為9%，PALB2變異率1%，CDK12變異率3%，PTEN和ATM表達缺失分別占29%和13%，TP53突變率為25%。單因素分析顯示，PD-L1陽性表達（HR = 1.75，95%CI：1.00-3.06；p = 0.045）、GEP高評分（HR = 2.00，95%CI：1.18-3.39；p = 0.0083）和SOX2陽性表達（HR = 1.81，95%CI：1.12-2.94；p = 0.015）均與患者治療后總生存呈負性相關，而其它指標則與預后無關。
對于該研究，除了獲得陽性關聯結果的標志物以外，MMR突變與免疫治療后生存無關這一點還是需要進一步判斷，畢竟該研究所給出患者治療背景欠缺，只說明了研究中的患者既往接受過至少一種新型內分泌治療和至少一種紫杉類方案化療，但對于抗PD-1治療細節并未提及。
另一項來自美國的研究專門針對53例MSI-H的美國非裔晚期前列腺癌（PC）患者進行了研究，發現患者的MSI-H比率為3.7%（2例/53例），與全美數據顯示的3%（62例/2090例）的比例大致相當；
與英國這項研究不同的是，這兩例MSI-H患者接受帕博利珠單抗治療后獲得了快速而持久的臨床、生化和分子緩解，包括：PSA大幅度下降、轉移性淋巴結獲得影像學CR療效、內臟轉移灶未進展狀態、液體活檢顯示前列腺癌來源的ctDNA突變消失等。
但是目前這些研究存在的問題就在于：1）樣本量過少，不足以得出結論；或者2）標志物分散，缺乏強效關聯；或者3）分析方法低下（比如單因素分析等），導致分析效力不足；所以無法做出高效的療效預測。由此可見，前列腺癌免疫治療療效預測還將有很長的路需要走。
小結與展望
可以預見的是，經過多年的研究和實踐，化療和新型內分泌治療仍將是晚期前列腺癌的主要治療手段。從今年ASCO GU的各項研究看，免疫聯合化療的兩個2期臨床研究都給出了有力的結果，雖在現階段不足以改變整體治療格局，但未來可期。
此外，這些2期研究中的其它組別以免疫治療聯合了靶向或者內分泌治療；今年的ASCO GU在Trials in Progress專場還報告了新抗原（neoantigen）DNA疫苗聯合NIVO/IPI雙免疫治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、阿替利珠單抗聯合卡博替尼治療mCRPC的研究設計。
雖然這些研究都還沒有披露結果，但從另一個角度說明，免疫聯合治療的研究將會是晚期前列腺癌研究的大勢所趨。而預測標志物研究現階段羽翼未豐，但可能也將隨著免疫治療的開展而逐漸豐富并深入。
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