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晚期尿路上皮癌(mUC)的治療近年來取得突破，免疫治療、靶向治療以及抗體偶聯藥物先后獲得成功，特別是免疫檢查點抑制劑以及抗體偶聯藥物有可能改變治療現狀。今年ASCO-GU會議依然是重磅連連，切中臨床實際，解決了許多臨床關心的問題，本文就這些問題進行梳理，以饗讀者。
作者：周莉 盛錫楠 北京大學腫瘤醫院
一、鉑類不能耐受患者的一二線治療選擇
晚期尿路上皮癌的一線治療傳統是以鉑類化療為基礎，隨著免疫治療的突破，化療聯合免疫治療成為近年來許多一線治療臨床研究的方案。但數項隨機對照3期臨床研究均未能獲得成功，也就意味著晚期尿路上皮癌的一線治療仍然以鉑類化療為主；而對于不能耐受鉑類的人群，免疫治療可以作為一線治療選擇。
IMvigor130是一項對比阿替利珠單抗聯合吉西他濱+鉑類化療(A組)、阿替利珠單抗單藥(B組)和吉西他濱+鉑類化療(C組)在mUC中一線治療療效的3期臨床研究。本次會議報道了阿替利珠單抗單藥(B組)與化療(C組)基于PD-L1表達分層的結果，其中PD-L1陽性定義為應用VENTANA SP142免疫組化法染色為IC2/3，即腫瘤細胞PD-L1表達≥5%。
在PD-L1高表達組，阿替利珠單抗單藥治療比化療的總生存（OS）有延長趨勢，但未達到顯著差異(未達到對比17.8個月，HR 0.68 [0.43-1.08])；但將人群進一步限定在順鉑不能耐受的患者則可顯著改善OS(18.6個月對比10.0個月，HR 0.53 [0.30-0.994])。
基于PD-L1表達分層的OS
從這項研究更新數據來看，再次證實對于晚期尿路上皮癌，免疫單藥和化療相比，即使是PD-L1表達陽性的患者，如果能夠耐受鉑類治療，單純阿替利珠單抗也不作為常規推薦；而僅對于不能耐受順鉑，且PD-L1表達陽性的患者才能從一線免疫治療中獲益。
對于這部分鉑類不能耐受的人群，二線治療尚無標準治療選擇。此次會議報道了EV201研究隊列2的研究，該隊列是在順鉑不能耐受、既往接受過免疫治療進展的患者中進行的2期研究，主要終點為客觀緩解率（ORR）。入組的患者多為合并腎功能損害的老年人，還有12%患者ECOG評分2分。
結果顯示，Enfortumab Vedotin（EV）治療的ORR達到52%，完全緩解（CR）率達20%，不同亞組大多都可見療效，包括上尿路原發（ORR=61%）、肝轉移（48%）以及既往對免疫治療無反應者（48%）。
中位療效持續時間（DoR）達10.9個月，中位無進展生存期（PFS）為5.8個月(95%CI 5.0-8.3)，中位OS為14.7個月(95%CI 10.5-18.2)。需關注的不良反應仍為皮膚反應（61%，G3≥17%）、周圍神經毒性（54%，G3≥8%））和高血糖（10%，G3≥6%）。該研究為鉑類不能耐受人群提供了可能有效率更高的治療方案。
BICR評估的腫瘤病灶變化情況
二、晚期尿路上皮癌三線治療的選擇
抗體偶聯藥物(ADC)是具有獨特作用機制的抗腫瘤藥物，近幾年來在尿路上皮癌領域突飛猛進。EV是由靶向Nectin-4單克隆抗體和微管破壞劑MMAE組成的抗體偶聯藥物，2019年底基于其單臂注冊臨床研究EV201獲得美國FDA批準上市用于鉑類與PD-1單抗免疫治療失敗后mUC的治療。也就是說對于目前大部分mUC患者，既往接受鉑類一線化療，二線免疫治療后進展的人群，可以接受EV治療。
研究設計
EV301是一項進一步驗證EV與常規化療比較用于在鉑類和免疫治療失敗后晚期尿路上皮癌人群的隨機對照3期臨床研究。共入組608例患者，隨機分配至EV組與化療組。化療組接受研究者選擇的多西他賽、紫杉醇或長春氟寧治療，研究的主要終點是OS。
2020年底申辦方已經宣布研究獲得成功，本次大會報道了中期分析結果。中位隨訪11.1個月，與常規化療相比，EV可顯著改善這部分患者的總生存，中位OS分別是12.9個月和9.0個月(HR 0.7, P=0.00142)，中位PFS分別為5.6個月和3.7個月(HR 0.62, P<0.00001)，ORR分別為40.6%和17.9%(P<0.001)。
亞組分析顯示在多個預設亞組EV都具有顯著優勢，EV組和化療組治療相關不良事件(TRAEs, 93.9% vs 91.8%)和嚴重TRAEs(22.6% vs 23.4%)發生率相當。
OS結果
隨著這項隨機對照3期臨床研究獲得成功，晚期尿路上皮癌三線治療格局形成。對于晚期尿路上皮癌，標準一線治療是鉑類化療為主，有效患者免疫維持治療，化療無效可二線接受免疫治療；對于鉑類與免疫治療失敗的患者，也就是三線治療，EV301研究奠定了抗體偶聯藥物EV的三線治療地位。
而針對TROP-2的抗體偶聯藥物Sacituzumab govitecan (SG)也在全球開展類似的3期臨床研究，用于既往鉑類化療以及免疫治療失敗后的三線治療人群。
三、多線治療失敗后晚期難治性尿路上皮癌的治療選擇
晚期尿路上皮癌的后線治療有效率很低，新的聯合治療方式也在進行嘗試，包括免疫聯合抗血管靶向治療。卡博替尼是MET、AXL和VEGFR的抑制劑，可以改善免疫微環境，與免疫檢查點抑制劑聯合在多種實體腫瘤中顯示出極具前景的臨床活性。
既往與多種免疫檢查點抑制劑聯合治療取得不錯的效果，如2020年ASCO大會報道的COSMIC-021研究(1b期)，阿替利珠單抗聯合卡博替尼在既往鉑類治療失敗的患者中取得27%的ORR，3-4級TRAEs發生率57%。
同樣在2020年ASCO大會報道了卡博替尼聯合納武利尤單抗(CaboNivo) ±伊匹木單抗 (CaboNivoIpi)的初步數據。該研究是一項探索CaboNivo或CaboNivoIpi在多種難治性泌尿腫瘤中劑量和療效的1期研究，初步數據發表在2020年JCO雜志上。
54例患者被納入8個治療劑量組，主要目的為確定2期臨床試驗的推薦劑量。其中29例mUC患者的ORR為38.5%，中位DoR未達到，中位PFS和OS分別為12.8個月和25.4個月。
此次ASCO GU大會更新了最終結果。120例入組患者中共包含33例晚期尿路上皮癌患者，ORR達到42.4%，CR率為21.2%，中位DoR為32.1個月(95%CI: 20.3-NE)。這樣的結果為難治性尿路上皮癌提供了新的治療思路，抗血管聯合免疫有可能為這部分患者帶來獲益。
療效結果
四、小結
以上為大家解讀了2021年ASCO-GU會議中晚期尿路上皮癌治療的最新進展，晚期尿路上皮癌的治療不斷獲得突破。其實上述涉及的臨床問題，免疫聯合抗體偶聯藥物有可能帶來希望。
2020年ASCO會議報告了帕博利珠單抗聯合抗體偶聯藥物EV103研究顯示在鉑類不能耐受的晚期尿路上皮癌患者中取得很好的療效，目前也在全球開展相應的3期臨床研究。而國內針對HER2偶聯的ADC藥物預計很快上市，將會為這部分人群提供新的希望，其與PD-1單抗聯合的臨床研究也正在開展中，相信未來晚期尿路上皮癌的治療繼續有突破。
參考文獻
1. Apolo AB, Nadal R, Girardi DM, et al: Phase I Study of Cabozantinib and Nivolumab Alone or With Ipilimumab for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma and Other Genitourinary Tumors. J Clin Oncol 38:3672-3684, 2020
2. Galsky MD, Arija JáA, Bamias A, et al: Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 395:1547-1557, 2020
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