在過去的10至15年中，癌癥基因組測序的發展已鑒定出許多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….這些發現使癌癥學家們不斷努力研發出一代又一代針對這些基因突變的靶向藥物，使得癌癥患者的治療選擇更多，生存期更長，生活質量更高。

然而，作為人類癌癥中最常出現突變的致癌基因-KRAS基因，從最初發現至今的30多年里，還沒有一款直接針對KRAS突變的靶向藥物。

但就是這樣一個難纏的突變，如今卻有了一款新型的免疫療法讓“它”聞風喪膽，令晚期KRAS突變的結直腸癌患者肺部轉移病灶全部消退，并登上了頂級期刊《新英格蘭醫學雜志》，我們一起來來這是款什么樣的新療法。

《新英格蘭醫學雜志》：晚期結直腸癌轉移病灶全部消退

50歲的M女士在確診為晚期結直腸癌時病情已經非常嚴重，癌癥已經轉移至雙肺，醫生大概數了下，大大小小的腫瘤大概有十個，醫生告訴M女士她的生存期很不樂觀。

正在M女士絕望的時候，醫生告訴她有一種新型的免疫療法是用體外擴增腫瘤浸潤淋巴細胞，已被臨床證實可以使20％至25％的轉移性黑素瘤患者持久完全消退腫瘤。目前正在進行一項2期臨床試驗正在測試在轉移性晚期癌癥患者中的效果。

M女士決定嘗試這種新型的免疫療法。

第一步，手術獲取新鮮腫瘤組織

因為這種新型的療法需要從患者體內獲得新鮮的腫瘤組織，所以醫生先為M女士做了手術，從她的十個肺部病灶里切除了三個。

第二步，基因測序

研究人員將M女士的腫瘤組織進行了基因測序，看是否有基因突變，發現M女士存在KRAS G12D突變。

第三步，培養特異性腫瘤浸潤淋巴細胞

研究人員將新鮮腫瘤組織中提取出來的腫瘤浸潤淋巴細胞，在專有的GMP設施被分離出不同種類的T淋巴細胞并擴增，在三周內產生數十億TIL。

第四步，篩選具有特異性靶向KRAS G12D突變的T細胞

研究人員進一步篩選并提取出能夠特異性識別突變KRAS G12D的CD8 + T細胞，這部分細胞就是可以精準殺傷M女士腫瘤細胞的最強大免疫細胞。

第五步，回輸免疫細胞

M女士開始一周的預處理化療后，148億個專門識別KRAS G12D的腫瘤浸潤淋巴細胞浩浩蕩蕩回輸進M女士體內開始清除癌細胞，并接受多達5劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內免疫細胞的生長和激活。

40天后，M女士第一次復查驚訝的發現，肺上剩余的7個轉移病灶已經全部消退，其中三個完全消失，醫生們驚呼這是新型免疫療法帶來的又一例奇跡，M女士在4年后仍然沒有疾病進展。

新型免疫療法-TILs橫空出世

從生存期僅剩幾個月到成為超級幸存者，相信大家都很想知道M女士接受免疫療法究竟什么？這種療法是只針對M女士的結直腸癌有效還是能夠制服所有的癌癥？

說起免疫療法，很多人可能都已經知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角，在癌癥的早期階段，免疫系統試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。

淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊發現的。

資料顯示，老爺爺今年已經78歲了，是世界著名的癌癥學和免疫學專家，也是美國癌癥研究院（NCI）的外科主任。

Rosenberg認為，它們才是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。

過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發現并放大“打敗”工作做得最好的那部分TILs細胞。

終于，科學家研發出體外培養方法，把這些腫瘤組織中的特異性淋巴細胞TILs富集起來，再擴增回輸給患者，就能夠發揮抗腫瘤作用，而且聯合PD-1效果會更好，這就是大名鼎鼎的TILs細胞療法。

目前FDA已經授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法突破性的治療指定，2020年下半年遞交生物制劑許可申請（BLA），有望上市！一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

超越CAR-T，NK！TILs成為實體瘤克星

腫瘤的CAR-T，NK細胞療法已經為大家所熟知，而TIL是完全不同于傳統細胞療法的一類新型療法。

1.殺傷能力更強

TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。

2.找到特定突變，精準識別

這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應答的獨特性。通過對75位患者的生物學樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。

他們發現，83％（62）的患者培養的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌癥患者中都是完全不同的。

因此，必須從每個癌癥患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌癥，將這些細胞進行培養，擴增才能起到治療效果，這是非常復雜的。

3.強強聯合，殺癌效果倍增！

這些免疫細胞經過體外培養后，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。

基于上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定制”。

TILs療法可治療哪些腫瘤

TILs療法對于多種臨床上難治的實體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。

去年的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果一經公布，就引起了醫學界的廣泛關注，其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細胞的持久性。

除了黑色素瘤和宮頸癌，TILs療法在其他實體腫瘤中顯示出了曙光。

膽管癌

據報道，通過使用靶向蛋白ERBB2IP突變的TIL療法，晚期膽管癌肝轉移，術后出現雙肺多發轉移的患者幸存超過十年！

乳腺癌

2018年，《自然醫學》（Nature Medicine）上發表的一份報告描述了在用對4種突變蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs治療的患者中成功治療化學難治性激素陽性轉移性乳腺癌。

在報告發表時，反應已經持續進行了22個月以上，并且患者在4年后仍然沒有疾病。

22個月后，這名患者的腫瘤（黃色箭頭）消失得無影無蹤（圖片來源：《Nature Medicine》）

國內患者如何接受TILs治療

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤…)的臨床試驗。

免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現,揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。

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