雖然經常看到文獻中治療各種晚期癌癥的案例，但是當看到這位患者的治療經過還是感到非常震撼，如此晚期的惡性腫瘤竟然可以“痊愈”，不得不說，癌癥治療的新技術已經讓越來越多的患者獲益！

40歲的M先生是一位非常晚期的黑色素瘤患者，在2005年3月份的時候，他右后頸部的真菌性腫瘤已經超過了10公分，并且表面已經潰爛，在那個年代，對于這種惡性程度極高的晚期腫瘤患者，醫生也束手無策。

走投無路的M先生找到了美國癌癥研究院大名鼎鼎的外科主任Steven A. Rosenberg博士，參加一項免疫療法的臨床試驗，簡單來說，這種療法就是從M先生的腫瘤內找到能夠識別和殺傷腫瘤細胞的免疫細胞，在體外進行擴增達到數百億，

當這部分殺傷力最強的細胞大軍回輸到M先生體內后，從接受治療的第七天開始，M先生每天都能看到腫瘤在快速的從自己身上消退，幾個月后，M先生的腫瘤徹底消失。

2010年的2月份，M先生復查顯示已經完全緩解長達59個月！

讓M先生“痊愈”的免疫療法-TILs療法

相信看了M先生的案例，大家都想知道他接受的是什么樣的免疫療法，是只針對他的癌癥有效，還是可以讓所有的腫瘤患者獲益。

M先生接受的治療稱為TILs療法，和CAR-T一樣屬于過繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細胞療法，它的開創者正是免疫界泰斗Rosenberg及其團隊。

Steven Rosenberg（NCI） 資料顯示，老爺爺今年已經78歲了，是世界著名的癌癥學和免疫學專家，也是美國癌

TILs療法實際上并不是新技術，早在1986年的體外研究表明，從手術切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞，當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。

這些發現讓Rosenberg教授非常興奮，他終于找到了人體內殺傷能力最強的一群免疫細胞–腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumorinfiltrating lymphocytes TILs)。

Rosenberg博士認為，在手術切除的腫瘤組織中，大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。

這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，而它們就是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，

但是腫瘤患者體內的TILs細胞數量遠遠不足，Rosenberg基于此研發出體外培養方法，把這些腫瘤組織中的特異性淋巴細胞TILs富集起來，再擴增為百億級細胞回輸給患者，就能夠發揮超強抗腫瘤作用。

此后30年，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發現并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統細胞–腫瘤浸潤的淋巴細胞。

1988年，首次證明使用自體TILs的過繼性T細胞療法可以介導轉移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。這意味著，實體腫瘤的克星-TILs療法正式誕生。

2009年Rosenberg教授發表的針對黑色素瘤的三項連續的臨床試驗中，接受TILs治療的客觀緩解率在49％至72％之間。其中25名接受TILs療法的試驗中，有7名（28％）達到了完全緩解！值得一提的是，完全患者的患者大部分可達到臨床治愈！其中另一位患者也像M先生一樣，在接受治療的12天腫瘤就出現了迅速的縮小。

目前，美國國家癌癥研究所NCI在這方面已經取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌癥中心實施治療，例如Moffitt癌癥中心。

2011年，美國國家癌癥研究所（NCI）外科主任Steven A. Rosenberg團隊發表在國際頂級期刊《Clinical cancer research》上的對于轉移性黑色素瘤的2期臨床研究顯示，TIL治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56％，完全緩解率（CR）高達24％。

并且研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細胞潤，參與早期試驗的一些患者對這種療法的反應持續了十多年。

此后，Iovance公司基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）專門針對黑色素瘤研發了Lifileucel（LN-144）免疫療法。在2020年剛剛舉行的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，再次引起了轟動。

C-144-01是一項2期臨床試驗，招募66名已被診斷患有IIIc期或IV期轉移性黑色素瘤的患者。

這些患者的特點是至少接受了3~4種全身性治療都失敗后的患者，所有人都接受過PD-1抑制劑治療，80%接受過CTLA-4抑制劑 ，23%的患者接受過BRAF / MEK抑制劑，可以說是臨床上用盡了治療方案，山重水復疑無路的極晚期患者。還有44%的患者存在肝或腦轉移。

該臨床試驗旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉移性黑色素瘤（幫助患者延長壽命和/或減緩癌癥進展）。

這些患者在接受手術后，將腫瘤組織中的TIL細胞進行培養后回輸，平均注入的TIL細胞：28 x 10^9；IL-2劑量：6次。

實驗結果

不負眾望！在最新報道的66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中，結果顯示：

疾病控制率（DCR）高達80.3％；

客觀緩解率達到36.4%；

中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續時間。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。

對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現廣泛轉移，在接受TILs療法后一個月病灶明顯縮小，治療6個月達到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態，并且體內持續存在腫瘤反應性CD8 + T細胞。

TILs療法與其他細胞免疫療法有哪些不同？

腫瘤的CAR-T，NK細胞療法已經為大家所熟知，而TIL是完全不同于傳統細胞療法的一類新型療法。

1.殺傷能力更強

TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。

2.找到特定突變，精準識別

這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應答的獨特性。通過對75位患者的生物學樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。

他們發現，83％（62）的患者培養的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌癥患者中都是完全不同的。

因此，必須從每個癌癥患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌癥，將這些細胞進行培養，擴增才能起到治療效果，這是非常復雜的。

3.強強聯合，殺癌效果倍增！

這些免疫細胞經過體外培養后，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。

基于上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定制”。

TILs療法對哪些癌癥有效？

TILs療法對于多種臨床上難治的實體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。去年的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果一經公布，就引起了醫學界的廣泛關注，其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細胞的持久性。

2019年6月，FDA基于innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數據，治療晚期宮頸癌患者的反應率（ORR）高達44％，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。

近日，Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。這一反饋讓Iovance公司可能在2020年下半年為LN-145遞交生物制劑許可申請（BLA），加快其上市的進程，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

乳腺癌

我是第一個接受腫瘤浸潤淋巴細胞治療的乳腺癌患者，并相信我已經被治愈了。–朱迪·珀金斯（Judy Perkins）

膽管癌

我是第一個接受腫瘤浸潤淋巴細胞治療的癌癥患者，至今已經幸存十年！

–梅琳達·巴契尼（Melinda Bachini）

從幾個月生存期到成為10年超級幸存者。

結直腸癌

KRAS G12D突變結直腸癌患者Celine Ryan 4年疾病無進展。

國內患者如何接受TILs治療

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤…)的臨床試驗。

免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現,揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。

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