2016年新英格蘭醫學雜志上報道的一款新型的免疫療法震驚了整個腫瘤界，因為這款療法令致命的晚期KRAS突變的結直腸癌患者肺部7個轉移病灶全部消退。如今，這款療法在實體腫瘤中驚艷的臨床數據已讓它聲名鵲起，成為最具潛力的實體腫瘤細胞免疫療法，并且有望在2020年上市。

《新英格蘭醫學雜志》：晚期結直腸癌轉移病灶全部消退

2013年，47歲的席琳·瑞安（Celine Ryan）不幸被確診為晚期結直腸癌，當時她希望能通過手術切除腫瘤，之后再通過化療殺滅身體殘余的癌細胞達到痊愈，她告訴自己，為了五個孩子，她一定要戰勝癌癥。

手術和化療后，她的確得到了緩解，但事情并沒有沿著她期望的發展，很快癌癥就發生了進展，癌癥已經轉移至雙肺，醫生大概數了下，大大小小的腫瘤大概有十個，醫生告訴Ryan女士除了化療臨床上沒有更好的治療方案了，她的生存期很不樂觀。

Ryan知道化療無法戰勝癌癥，只能延長一段時間的生命，她開始在網上查找更多的治療方式。

2014年，Ryan女士終于找到了希望，她看到網上關于Bachini女士的報道，這位女士在2012年被診斷為致命的膽管癌，接受了手術和多次痛苦的化療后腫瘤仍然擴散到肝臟和肺，生存期僅剩幾個月，當時43歲的Bachini女士有六個孩子，

就像Ryan女士一樣，認為再化療也救不了自己，于是她找到了美國國家癌癥研究所的史蒂文·羅森伯格（Steven A. Rosenberg）博士正在進行的一項最新的免疫療法臨床試驗，神奇的是，經過治療后，Bachini女士的重量全部消失了。

從幾個月生存期到成為10年超級幸存者

Ryan重新燃起了希望，她聯系了Bachini女士，正在讀醫學博士的女兒也查閱了大量的資料，了解到Rosenberg教授正在進行的免疫療法臨床研究稱為TILs，發表的數據已證實可以使20％至25％的轉移性黑素瘤患者持久完全消退。目前正在進行一項2期臨床試驗正在測試在各類轉移性晚期癌癥患者中的效果。

他們決定嘗試這種新的治療方式，于是自己聯系了美國國家癌癥研究院申請這項臨床試驗。

2015年3月，Ryan終于成功入組，非常幸運的見到了美國癌癥研究院的外科主任Rosenberg教授。

Rosenberg教授對Ryan說，因為癌細胞是由健康細胞轉變的，因此，體內專門殺傷腫瘤的T細胞有時會認不出來腫瘤細胞，當我們的免疫系統無法識別和殺傷腫瘤細胞的時候就會形成癌癥。

而在腫瘤周圍有一群腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），它們是深入腫瘤組織能夠精準識別和殺傷腫瘤細胞的最強的一群免疫細胞，但是數量遠遠不足，因此，我們從新鮮的腫瘤組織中將這部分細胞分離出來，再篩出能夠識別腫瘤特異抗原的免疫細胞，在實驗室擴增為數千億的免疫細胞回輸到體內，它們就能起到更強的殺傷作用。

于是醫生先為Ryan女士做了手術，從她的十個肺部病灶里切除了三個獲得足夠新鮮的腫瘤組織。

接下來才是最關鍵的部分，研究人員將新鮮腫瘤組織中提取出來的腫瘤浸潤淋巴細胞，在專有的GMP設施被分離出不同種類的T淋巴細胞并擴增，在三周內產生千億TIL。同時，Rosenberg博士將Ryan女士的腫瘤組織進行了基因測序，看是否有基因突變，發現Ryan女士存在KRAS G12D突變。

研究人員進一步篩選并提取出能夠特異性識別突變KRAS G12D的CD8 + T細胞，這部分細胞就是可以精準殺傷Ryan女士腫瘤細胞的最強大免疫細胞。之后，研究人員將這部分珍貴的細胞進行擴增培養，最終達到1480億。

在開始一周的預處理化療后，Ryan女士終于迎來了重生的這一天，1480億個專門識別KRAS G12D的腫瘤浸潤淋巴細胞浩浩蕩蕩回輸進Ryan女士體內開始清除癌細胞，并接受多達5劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內免疫細胞的生長和激活。

40天后，Ryan女士第一次復查驚訝的發現，肺上剩余的7個轉移病灶已經全部消退，其中三個完全消失，醫生們驚呼這是新型免疫療法帶來的又一例奇跡，Ryan女士在4年后仍然沒有疾病進展，并且和Bachini女士成為好朋友。

TILs療法目前還沒有在臨床上廣泛使用，并且不是所有人都能像Ryan和Bachini女士這樣幸運成為超級幸存者。到目前為止，美國癌癥研究院已經使用針對各種腫瘤抗原的TIL治療了12例轉移性胃腸道癌患者。

識別殺傷能力最強大的免疫細胞-TIL

看了上面的介紹，相信大家都很好奇TILs療法究竟有什么神奇？其實和CAR-T一樣，TILs屬于過繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細胞療法。

1.識別殺傷能力更強

TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，其自然靶向該患者腫瘤特異性抗原。而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。

2.細胞培養過程不同

這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治療的T細胞是通過基因轉染技術改造的外周血T細胞，是進行修飾而非篩選培養，因此，精準識別的能力與TIL細胞相差甚遠。

3.擴增數量龐大

TILs細胞經過分離篩選后，會加入白細胞介素2進行培養，增加免疫細胞存活的幾率，最大限度的擴增免疫細胞，達到數百億~數千億級別，確保T細胞的有效性和活性后重新注入到患者體內。

同時，研究人員發現聯合另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有更加顯著的效果。

國內患者如何接受TILs治療

目前，僅美國的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145獲得了FDA授予的突破性療法稱號，用于治療化療后復發的晚期宮頸癌患者，預計這款療法將在2020年第三季度上市，業內專家估計這款相當于量身定制的免疫療法價格也會較高，約在70000~80000美金。

雖然這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤…)的臨床試驗，想參加的患者可以致電全球腫瘤醫生網醫學部咨詢入組信息。

期待首款用于實體瘤的細胞免疫療法能夠順利上市，給癌癥患者帶來巨大的生存獲益，讓我們拭目以待。疾病控制率89%！首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！

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