免疫療法是攻克癌癥的希望，通過激活人體自身的免疫系統攻擊癌癥的方式已被證實可以用于所有的實體腫瘤，其中，PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）無疑是最大贏家。

這種旨在充分利用人體自身的免疫系統抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡的抗癌新方式，已經先后斬獲了包括肺癌，胃腸道腫瘤，乳腺癌，泌尿系統腫瘤，皮膚癌，淋巴瘤等在內的近20大實體腫瘤，

實質性的改善了晚期腫瘤患者的生存期，成為腫瘤患者的“特效”藥物，讓醫學界和病友們都切切實實的看到了免疫治療時代給晚期腫瘤治療帶來的徹底變革！

目前全球共有十款PD-1/L1免疫檢查點抑制劑獲批，包括美國的六款和國產的四款：

美國：

1.Keytruda派姆單抗（pembrolizumab，Keytruda）

2.Opdivo納武單抗（Nivolumab，Opdivo）

3.Tecentriq阿特珠單抗（atezolizumab，TECENTRIQ）

4.Imfinzi德瓦魯單抗（durvalumab，IMFINZI）

5.Bavencio阿維魯單抗（avelumab，BAVENCIO）

6.Libtayo西米普利單抗（Cemiplimab，Libtayo）

中國：

1.拓益特瑞普利單抗

2.達伯舒信迪利單抗

3.艾瑞卡卡瑞麗珠單抗

4.百澤安替雷利珠單抗

百花齊放！中美新一代免疫療法崛起

雖然PD-1/L1在腫瘤治療中占據的地位越來越顯赫，但有效率平均僅為30%左右，因此除了探索免疫聯合療法外，全球針對PD-1 / PD-L1途徑的幾十種新一代免疫檢查點抑制劑正在火熱開發中

根據最近的一項分析，截至2019年9月，全球近3000項PD-1 / PD-L1抑制劑臨床試驗正在招募，超過50萬患者登記。值得振奮的是，近兩年，我國的生物技術公司在該領域也非常活躍。

除了來自國際制藥公司的藥物外，中國監管機構還批準了4種在國內開發的PD-1抑制劑，還有4-8種和其他幾種新療法正在后期臨床測試中。今天全球腫瘤醫生網醫學部就為大家全面盤點中美新一代PD-1/L1研發進展。

美國新一代PD-1/L1藥物研發進展

美國已上市的六種PD-1/L1：

1.Keytruda派姆單抗（pembrolizumab，Keytruda）

2.Opdivo納武單抗（Nivolumab，Opdivo）

3.Tecentriq阿特珠單抗（atezolizumab，TECENTRIQ）

4.Imfinzi德瓦魯單抗（durvalumab，IMFINZI）

5.Bavencio阿維魯單抗（avelumab，BAVENCIO）

6.Libtayo西米普利單抗（Cemiplimab，Libtayo）

新一代PD-1/L1：

01完全緩解率44%！spartalizumab進軍晚期黑色素瘤一線治療

藥品名稱：斯巴達珠單抗（spartalizumab，PDR001）

生產廠家：諾華

適應癥：轉移性黑色素瘤

Spartalizumab（PDR001）是一種人源化單克隆抗體，針對人類免疫細胞表面程序性死亡受體1（PD-1），具有免疫檢查點抑制和抗腫瘤活性。給藥后，斯巴達珠單抗與活化的T細胞上表達的PD-1結合并阻斷與其配體結合，阻止了PD-1介導的信號傳導，并使T細胞活化產生對抗腫瘤細胞的免疫反應。

近期，諾華在ASCO會議上公布了III期研究COMBI-i的最新試驗數據，入組初治BRAF V600突變不可切除性或轉移性黑色素瘤患者，評估spartalizumab聯合dabrafenib和trametinib 3藥方案作為一線治療相對于安慰劑+dabrafenib+trametinib方案的安全性和有效性。

36位患者的匯總數據顯示，實驗組客觀緩解率（ORR）為78％，其中包括44％的完全緩解（CR）。中位隨訪24.3個月后仍未達到中位反應持續時間，2年總生存率為53.4％。中位無進展生存期（PFS）為22.7個月，中位總體生存期（OS）還未達到。
因此，spartalizumab + dabrafenib +曲美替尼三藥聯合使用能達到較高的客觀緩解率和完全緩解率，并具有較高的持久反應頻率，其中包括預后不良的患者。

COMB-i仍在繼續進行一項隨機研究，其中約500例先前未經治療的可切除轉移性患者BRAF V600突變的黑色素瘤將接受包括spartalizumab的三聯療法或兩種靶向藥物的雙聯療法。

諾華計劃提交3藥方案治療轉移性BRAF V600+黑色素瘤上市申請。目前，spartalizumab正在II期研究評估治療其他類型癌癥，包括神經內分泌腫瘤、鼻咽癌、非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、肝細胞癌和結直腸癌。

在美國，spartalizumab被授予治療神經內分泌腫瘤的孤兒藥資格。因此，這一新型的PD-1抗體也非常值得期待。

02客觀緩解率42%！dostarlimab助力晚期子宮內膜癌治療

藥品名稱：多斯塔利馬（dostarlimab，TSR-042）

生產廠家：葛蘭素史克

適應癥：子宮內膜癌

dostarlimab是一種研究性人源化抗PD-1單克隆抗體，與PD-1受體結合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用。

GARNET是一項正在進行的I/IIB期研究，正在評估dostarlimab作為一種單藥療法治療晚期實體瘤患者。

其中，子宮內膜癌的最新分析數據近期在ASCO大會上公布，在入組的71名患者中，均為接受含鉑化療期間或化療后病情進展的復發性或晚期錯配修復缺陷（dMMR）子宮內膜癌患者，接受dostarlimab每3周一次（Q3W）500mg劑量治療4劑，之后每6周一次（Q6W）1000mg，直至病情進展。

結果顯示：dostarlimab治療的ORR為42%、疾病控制率（DCR）為58%，其中，13%的患者病情完全緩解（CR），30%的患者病情部分緩解（PR）。

03持續緩解，cosibelimab或將上市

藥品名稱：科西貝利單抗（cosibelimab，CK-301）

生產廠家：Checkpoint Therapeutics

適應癥：非小細胞肺癌，皮膚鱗狀細胞癌

cosibelimab（CK-301）是一種針對PD-L1的完全人源單克隆抗體。在2019年歐洲分子腫瘤學會會議上公布了首次人類研究（NCT03212404）的積極中期數據，截止到2019年8月，有68位實體腫瘤患者接受了至少2次以上的治療并失敗，接受cosibelimab治療的客觀緩解率達到27.9％。

其中皮膚鱗狀細胞癌（CSCC；n = 14）和非小細胞肺癌（NSCLC；n = 25）患者隊列的ORR分別高達50％和40％，持續緩解的患者分別為100％和90％。
基于FDA的積極反饋，或將根據此試驗的數據將cosibelimab批準作為皮膚鱗狀細胞的治療藥物。

04新一代雙靶點廣譜抗癌藥M7824閃亮登場

藥品名稱：Bintrafusp alfa（M7824）

生產廠家：默克

適應癥：非小細胞肺癌

Bintrafusp alfa，也就是大名鼎鼎的M7824，是德國默克公司研發的一種雙功能抗體蛋白，意味著一個藥物可以同時有兩個靶點，能同時拮抗TGFβ與PD-L1，這樣就會極大地提升藥物的有效率，并降低聯合用藥的副作用。它長這個樣子：

M7824是由人IgG 1組成的雙功能蛋白抗PD-L1抗體通過接頭與兩個TGF-β受體II分子融合

M7824或可比作是第二代PD-1！這個藥物在臨床前動物實驗的有效率是100%，全部的試驗動物都產生治療應答！

在近日，胸部腫瘤學雜志（JTO）上公布的最新研究中，德國默克（Merck KGaA）的在研新藥M7824公布的最新臨床數據引起轟動！

結果顯示，在非小細胞肺癌患者群體中，這款創新療法取得了卓越的臨床效果——在PD-L1陽性患者群體（PD-L1不小于1%）中，該新藥的總體緩解率（ORR）達到了37%。

而在PD-L1高表達的患者群體（腫瘤細胞PD-L1表達≥80%中，M7824的客觀緩解率（ORR）更是高達85.7%！原文鏈接：有效率高達85.7%！新一代雙靶點廣譜抗癌藥M7824閃亮登場

2020年6月剛剛舉行的ASCO虛擬大會更新了研究的隨訪數據。

M7824二線治療的中位持續緩解時間為18個月，18個月和24個月的無進展生存率分別為18.4%和11%。18個月和24個月的總生存率為49.7%和39.7%。18個月和24個月的緩解率分別為42.4%和21.2%。

PD-L1 ≥1%的患者中位總生存期為21.7個月。7例PD-L1≥50%的患者中6例依然存活。

一項實驗正在進行針對pembrolizumab的頭對頭試驗，爭奪PD-L1陽性NSCLC（NCT03631706）一線治療的寶座。
同時，在最近的各種會議上都報告了正在進行的Bintrafusp alfa各項實體瘤研究：

三陰乳腺癌：在33例嚴重重度三陰性乳腺癌患者中，有1例確診為CR，2例為部分緩解（PR），中位PFS和OS分別為1.3個月和7.8個月。宮頸癌：25例患者中，報告了6例確定反應（ORR，24％）；

晚期非小細胞肺癌：在80名接受過化學療法但未接受免疫治療的患者中，bintrafusp alfa療法在整個人群中的ORR率為21.3％。

臨床試驗目前仍在美國，英國，加拿大，澳大利亞，歐洲，韓國，臺灣和日本招收患者，國內的招募也即將開始，以上臨床試驗詳細信息可自行在https://clinicaltrials.gov/查詢，也可致電全球腫瘤醫生網醫學部咨詢。

中國新一代PD-1/L1藥物研發進展

以往，抗癌藥進入國內至少需要3~5年的時間，而近兩年，隨著政府的重視，我國加快了抗癌藥入市的步伐，至此，國內已有8款免疫檢查點抑制劑上市，包括4款國產PD-1，2款進口PD-1和2款進口的PD-L1。

O藥（進口）：Opdivo(Nivolumab)、

K藥（進口）：Keytruda(Pembrolizumab)、

T藥（進口）：Tecentriq(Atezolizumab)、

I藥（進口）：Imfinzi(Durvalumab)、

拓益：特瑞普利單抗

達伯舒：信迪利單抗

艾立妥：卡瑞麗珠單抗

百澤安：替雷利珠單抗

中國的患者終于迎來了真正的免疫治療元年！更值得振奮的是，國產藥企緊跟國際步伐，加速推進 PD-1/ PD-L1 的臨床開發和上市進程，眾多PD-1數據驚艷，有望上市。并且根據Nature上一項新的研究報告，中國PD-1/L1的臨床招募率是全球最高的。

01全球首個可皮下注射的PD-L1抑制劑-KN035來了

藥品名稱：Envafolimab（KN035）

生產廠家：康寧杰瑞

適應癥：MSI-H / dMMR癌癥

目前，市場上的PD-(L)1治療需要頻繁進行靜脈注射，既不能滿足患者用藥的便捷性需求，也將影響患者使用藥物的依從性。

現在越來越多的癌癥患者期待更加便捷的PD-(L)1療法，KN035是康寧杰瑞自主研發的PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，有望成為全球首個可皮下注射的PD-L1抑制劑，

患者不需要進行靜脈注射就可以輕松完成給藥過程，大大縮短了給藥時間（以秒為單位），并且具有居家自主給藥的潛力，從而更好地改善患者的生活質量。

KN035已被美國FDA授予晚期膽管癌孤兒藥資格，2020年進行國內藥品注冊申報。

在今年的ASCO大會上，北京大學腫瘤醫院公布了一項開放標簽的II期研究結果，評估了KN035在晚期微衛星不穩定性高/錯配修復缺陷（MSI-H / dMMR）癌癥患者中的安全性和抗腫瘤活性。

截至2019年12月17日，中國25個中心招募了103名MSI-H / dMMR晚期癌癥患者。

主要療效人群包括39例既往至少接受過含氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康方案治療的晚期結直腸癌患者和11例至少接受過一線標準治療胃癌患者，中位隨訪時間為7.5個月。

總體人群包括65例CRC患者（24例先前接受過F和O或I治療），18例接受GC和20例接受其他腫瘤治療，中位隨訪時間為6.7個月。

結果顯示：

• 主要療效人群中經確認的客觀緩解率為30％，80%患者在數據截止時持續緩解；
• 先前接受氟尿嘧啶和奧沙利鉑或伊立替康治療的CRC患者中為54.2％；
• 總體人群經確認的客觀緩解率為34.0％，85.7%患者在數據截止時持續緩解。

由此可以看出，Envafolimab（KN035）在先前接受治療的晚期MSI-H / dMMR癌癥患者中顯示出持久的抗腫瘤活性，并具有可控的安全性。有望成為全球首個上市的通過皮下注射給藥的PD-1/PD-L1抗體。

02

疾病控制率84%！AK-105未來可期

藥品名稱：Penpulimab（AK105）

生產廠家：正大天晴

適應癥：肝癌

在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，Penpulimab以壁報形式公布了 聯合抗腫瘤血管生成藥物安羅替尼一線治療晚期肝細胞癌的臨床療效和安全性數據，DCR達84%，未來可期！

在Ib/II期研究中，入組31例患者均接受penpulimab（200mg Q3W）聯合鹽酸安羅替尼（8mg, qd，連續2周停1周)。

結果顯示：

客觀緩解率（ORR）：24%（6/25）

疾病控制率（DCR）：84%（21/25）

penpulimab聯合安羅替尼一線治療不可切除的肝細胞癌患者初步顯示出令人鼓舞的的療效和良好的安全性，值得期待進一步的臨床數據。

未來已來！免疫治療開啟抗癌新紀元

希望免疫治療能夠取得更加輝煌的戰績，也希望我們國產的抗癌藥能盡快趕超美國，有更多價格親民的抗癌好藥造福更多的患者。

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