PD-1/PD-L1的腫瘤免疫療法已開啟了腫瘤治療新時代。PD-1/PD-L1抑制劑可促進內源性抗腫瘤免疫力，由于其廣譜的抗腫瘤活性，已被視為腫瘤治療的共同方向，在多種腫瘤晚期階段展現的良好療效。

早期患者的免疫力和腫瘤負荷狀態都較佳，因此在早期腫瘤中對潛在可切除治愈的患者使用PD-1/PD-L抑制劑新輔助治療被認為是一種潛在治療手段，如NSCLC的免疫治療就已經從肺癌Ⅳ期前移到Ⅲ期甚至更早的新輔助。

2020年1月31日，美國約翰霍普金斯大學Suzanne L教授等研究人員在《Science》（IF=41）上發表了關于腫瘤免疫檢查點抑制劑新輔助治療的綜述，闡述了阻斷PD-1途徑的新輔助免疫療法的進展，并重點介紹了其生物學機制、臨床試驗設計和病理緩解評估方法，下面我們來具體看看。

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新輔助阻斷PD-（L）1通路增強系統性抗腫瘤T細胞的潛在機制

阻斷PD-（L）1途徑對T細胞啟動、效應和耗竭的作用提示免疫新輔助療法與化學療法之間存在著不同的機制。

傳統新輔助化療力求縮小腫瘤病灶，獲得術前降期的目的，而新輔助免疫療法旨在增強機體對腫瘤抗原的全身免疫力，消除微轉移腫瘤病灶。

此外，與原發性腫瘤切除后僅針對微轉移病灶的輔助治療相反，免疫新輔助療法可利用原發性腫瘤中更高水平的內源性腫瘤抗原來增強T細胞的啟動。

阻斷PD-1可導致腫瘤微環境內的腫瘤特異性T細胞克隆“原位”擴增，這種擴增和激活很大程度上受PD-L1和PD-L2表達的樹突狀細胞的驅動。

腫瘤特異性浸潤淋巴細胞（TIL）可能為未成熟的T細胞或已經被腫瘤抗原啟動的T細胞。此外，起源于腫瘤的DC細胞能夠識別腫瘤抗原并轉移至腫瘤引流淋巴結（TDLN），以一種無效或致癌的方式向腫瘤特異性T細胞呈遞抗原。

PD-1阻斷可在此時起作用，增強腫瘤特異性T細胞增殖的刺激或部分逆轉耐受性的誘導。活化T細胞通過傳出的淋巴管進入循環系統，然后進入組織，發揮效應。

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免疫新輔助治療的臨床研究應用

從理論上來說，早期腫瘤患者的免疫系統相對完好，免疫治療可以殺傷腫瘤細胞、消除微轉移灶，獲得術前降期或提高術后R0切除率，降低術后復發，為后續治療創造了條件，術后病理緩解也可作為長期獲益（OS和RFS）的預測因素。

但也需要綜合權衡利弊，新輔助治療期間藥物相關不良事件的發生也可能導致手術延遲，甚至失去手術選擇。

下圖為四個可切除黑色素瘤免疫新輔助治療研究，可以進一步加深我們對新輔助免疫檢查點機制和臨床試驗設計的理解。

納武利尤單抗+伊匹單抗治療組合已被FDA批準作為晚期不可切除的黑色素瘤的標準治療；NCT02519322和NCT02437279兩項新輔助研究也發現聯合療法可獲得較高的影像和病理緩解，

然而高療效的同時也伴隨著高毒性，其嚴重毒性反應甚至超過了晚期治療，從而大大限制了它的應用。相比之下，NCT02434354研究中術前新輔助僅使用帕PD-1單藥，雖然毒性較低但同時也療效大大降低了。

該如何實現療效和安全性的一個平衡呢？

OpACIN-Neo研究（NCT02977052）嘗試改良了納武利尤+伊匹單抗的聯合給藥方案，探索低毒性和高療效的平衡。

研究最終鑒定出了一個相對短期、耐受性好且有較高的病理緩解率的新輔助聯合方案，即伊匹單抗 1 mg/kg + 納武利尤單抗3 mg/kg（紅色）。

這些黑色素瘤研究也顯示，發生病理緩解患者的RFS可能會延長。新輔助免疫治療后的病理緩解可能是長期療效的早期替代終點，這些結果需要在大型試驗中進行驗證。

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新輔助療法術后病理緩解的評估

時至今日，病理完全緩解率（pCR）和主要病理緩解率（MPR）已是最常見的評估腫瘤免疫新輔助治療療效的指標。那他們是如何評估的呢？

• pCR是指在患者新輔助治療后，術后標本的病理緩解評估中腫瘤床內無殘余存活腫瘤細胞（RVT）（絕大多數研究的標準還包括了淋巴結無腫瘤殘余）。
• MPR定義為術后標本中殘余存活腫瘤細胞在腫瘤床中的占比小于等于10%。

腫瘤床指的是新輔助治療前腫瘤所在的位置，包括了殘余存活腫瘤細胞區域（RVT）、壞死區域和基質組織區域（包括纖維化區域和炎癥區域）。而殘余存活腫瘤細胞比例（％RVT）=RVT/（RVT+壞死+腫瘤相關基質+回縮床）。

此外，腫瘤內或不同瘤種間的研究使用的病理評估標準是存在差異的。例如，OpACIN-Neo研究研究將病患分為pCR，“ 接近pCR”（MPR，RVT≤10％），“部分病理緩解”（pPR，≤50％RVT）或“無病理緩解”（> 50％RVT），而其他研究或將pCR或MPR作為終點，NSCLC中免疫新輔助治療中常用就是MPR。

不同瘤種中與長期療效相關的最佳病理緩解閾值仍有待探索，以統一且可復制的方式收集和報告有關％RVT數據可以有效地跨瘤種進行比較。

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免疫介導的獨特腫瘤病理回縮特征

與化療后的瘤床（充滿壞死和纖維化）相比，免疫檢查點抑制劑治療具有獨特的作用機制和病理學特點。經過免疫檢查點抑制劑治療獲得主要病理緩解的患者的瘤床會出現退縮。回縮床是免疫介導的腫瘤清除區域，主要包括三個特征:

①、免疫活化-密集的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），巨噬細胞和三級淋巴結構（TLS）；

②、大規模的腫瘤細胞壞死-膽固醇裂縫；

③、組織修復-血管新生和纖維化增生。

病理緩解患者，這些特征都有富集，而無緩解患者這些特征則少見，這使得傳統MPR的評價標準受到挑戰。基于獨特的免疫介導的腫瘤病理回縮特征，有必要建立抗PD-1新輔助治療病理緩解的評價標準，以充分評估抗PD-1新輔助療效，也為今后免疫新輔助治療的臨床研究提供參考。

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新輔助免疫治療的病理標準化評估建立—免疫相關病理反應標準（irPRC）

免疫相關病理反應標準（irPRC）首次提出是在NSCLC的抗PD-1單藥新輔助治療中，主要是評估完整切除標本中對免疫療法的反應-即以10％的間隔對0至100％的RVT進行評分，現也已延伸至其他腫瘤類型。

在一些不存在原發性腫瘤的癌癥類型（例如黑色素瘤和默克爾細胞癌）中，新輔助免疫療法針對的是淋巴結和/或遠處器官部位可切除的轉移灶。這就需要開發病理反應評分系統，以評估在有或沒有伴發原發腫瘤的轉移部位的療效，這對新輔助免疫治療成為標準療法尤為關鍵。

irPRC很重要的一個地方就是除了強調整個手術標本的病理評估外，還會基于抗PD-1的治療反應識別獨特的組織學特征，對回縮床的準確識別顯現出％RVT的可重復評估特性。

irPRC可被用于免疫治療療效的標準化病理評估，但需要長期隨訪確定irPRC作為RFS和OS的替代指標的可靠性。

在黑色素瘤研究中，這些評估已顯示與5年OS相關，說明病理評估在考慮預后、治療決策和器官保留方面的創新潛力。隨著研究發展，相信未來會有更先進的工具用于腫瘤回縮床的觀察或者更準確地反映殘余的腫瘤負荷特征。

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小 結

現在有100多項免疫單藥或聯合的新輔助治療研究正在多個腫瘤中開展，前景廣闊。聯合新輔助治療除了具有增強抗腫瘤功效，還可能會縮短術前治療間隔。

在三陰性乳腺癌或NSCLC中已有一些令人鼓舞的療效和安全性數據，但還需要更長的隨訪以評估臨床療效終點。未來研究可能會基于病理緩解將患者分配到術后觀察組或研究干預組。

新輔助術后切除的標本也為免疫治療的深層次療效和耐藥機制探索提供可能。新輔助免疫治療研究的探索也可能會為免疫新組合療法中共同靶向的途徑、機制和分子研究提供方向，從而提高抗PD-1/ PD-L1的功效。

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