肺癌的醫治已經快速發展趨勢，已從傳統式的放療化療向驅動器突然變化的靶向療法發展趨勢。外皮細胞生長因子蛋白激酶（EGFR）的靶向藥物治療巨大改進了病人的愈后。

亞洲地區大概50%的非小細胞肺癌（NSCLC）病人和歐美國家11%-16%的病人存有EGFR驅動器突然變化。奧希替尼做為第三代EGFR-TKI的意味著，已在臨床醫學上廣泛運用，但與第一代或第二代EGFR-TKI同樣，其也會難以避免地出現抗藥性。

MET增加是奧希替尼醫治進度后抗藥性的普遍體制之一

有關MET 增加，Planchard等初次做了有關報導，在1例運用奧希替尼10個月后肺部病灶進度的病人中發覺了MET增加（cMET/CEP7：5.32），L858R突然變化存有但T790M 消退。Ortiz-Cuaran等在1例rociletinib原發性抗藥性的醫治前機構標本采集和奧希替尼醫治后抗藥性機構標本采集中都發覺了高質量的MET 增加。¹

今年，《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）發布了一篇相關奧希替尼抗藥性體制的具體描述，歸納了奧希替尼醫治后普遍的抗藥性體制及潛在性的醫治挑選。在其中，繼發性MET增加為普遍抗藥性體制之一。科學研究顯示信息，MET增加抗藥性在奧希替尼醫治進度后的病人中占7%-24%。²

出現繼發性MET增加的病人該出路在哪里？

對于這一抗藥性體制，協同運用奧希替尼和MET緩聚劑也許是一個挑選。TATTON科學研究顯示信息，奧希替尼協同MET緩聚劑針對EGFR-TKI醫治進度的病人，其客觀緩解率（ORR）為30%，負相關不斷減輕時間為7.9個月。除此之外，SAVANNAH及其EMD Serono等多種奧希替尼協同MET緩聚劑的科學研究也在進行中。²

（一）克唑替尼

PIPER-VALLILLO A J等²科學研究覺得，針對奧希替尼醫治后出現繼發性MET增加及MET 14外顯子彈跳突然變化病人，若沒法參加MET / EGFR-TKI有關臨床研究，可考慮到應用克唑替尼協同奧希替尼開展醫治。

2017年，Ou SI等³報導了1例運用奧希替尼9個月后抗藥性的病人，比照服藥前和進度后的穿刺活檢檢驗結果，抗藥性后出現高質量的 MET 增加。給與病人MET緩聚劑克唑替尼單藥內服，2周后呼吸不暢病癥減輕，一個月后功效點評為病癥平穩（SD）。

除此之外，今年《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）上還發布了一項克唑替尼醫治c-MET增加（≥6個拷貝數）、c-MET突然變化、ROS-1重新排列NSCLC病人的功效和安全系數的科學研究（AcSé科學研究），數據顯示⁴，針對c-MET增加（≥6個拷貝數）組病人，盡管2周期克唑替尼醫治后的ORR較低，可是更長周期的克唑替尼醫治可以明顯增加ORR。

至數據信息截至時，4周期時間克唑替尼醫治后的最好整體減輕（BOR）為32%，病癥控制率（DCR）為52%。一樣的，針對c-MET突然變化組病人，根據增加克唑替尼醫治周期時間，c-MET突然變化NSCLC的ORR也獲得了提升。4周期時間克唑替尼醫治后的BOR可做到36%，DCR為39%。

除開克唑替尼之外，Tepotinib、Capmatinib、韋斯特替尼（Savolitinib）等還可以做為MET增加的醫治挑選。

（二）Tepotinib

今年《柳葉刀·呼吸醫學》（The Lancet Respiratory Medicine）線上發布了 “Tepotinib協同吉非替尼用以經EGFR-TKI醫治后出現繼發性抗藥性并主要表現為MET過表達或MET增加的EGFR突然變化呈陽性NSCLC（INSIGHT）”的科學研究結果。

數據信息顯示信息⁵，18例病人接受1b期科學研究（300mg Tepotinib組n&#x三d;6；500mg Tepotinib組n&#x三d;12），55例病人接受2期科學研究（Tepotinib協同吉非替尼組n&#x三d;31；放化療組n&#x三d;24）。

在1b環節未觀查到使用量約束性毒副作用，應用Tepotinib 500mg做為2期使用量。2期環節，Tepotinib 協同吉非替尼組的負相關PFS為4.9個月，放化療某組4.4個月（風險比[HR]0.67）。Tepotinib協同吉非替尼組的負相關OS為17.3個月，放化療某組18.7個月（HR：0.69）。

在高（IHC3 ）MET過表達（n&#x三d;34；負相關PFS：8.3個月 vs 4.4個月；HR：0.35，負相關OS：37.3個月vs 17.9個月；HR：0.33）或MET增加（n&#x三d;19；負相關PFS：16.6個月vs 4.2個月；HR：0.13，負相關OS：37.3個月vs 13.一個月；HR：0.08）的病人中，Tepotinib協同吉非替尼醫治組的PFS和OS明顯好于放化療。

總的來說，與放化療對比，Tepotinib協同吉非替尼對EGFR突然變化且MET增加的NSCLC病人具備不錯的治療效果。

（三）Capmatinib

吳一龍專家教授精英團隊在2018的JCO上發布了一項對于c-Met旁通激話抗藥性體制的國際性科學研究⁶。該科學研究列入EGFR-TKI醫治后進度的EGFR突然變化、MET失衡（增加/過表達）的NSCLC病人，致力于點評Capmatinib協同吉非替尼醫治的安全系數和功效。

數據信息顯示信息：在Ⅰb期和Ⅱ期科學研究中各自有61例和100例病人接受醫治。觀查到基本的臨床醫學特異性，Ⅰb期/Ⅱ期ORR為27%。高MET增加病人的特異性提升，MET遺傳基因拷貝數≥6的病人Ⅱ期科學研究的ORR為47%。

Ⅰb期和Ⅱ期最普遍的藥品有關不良反應是惡心想吐（28%）、頸靜脈浮腫（22%）、食欲不佳（21%）和疹子（20%），最普遍的3-四級藥品有關不良反應是胃蛋白酶和脂肪酶水準提升（均為6%）。Capmatinib和吉非替尼中間無顯著的藥品相互影響。

因而，針對EGFR突然變化，MET因素失衡的NSCLC病人選用EGFR-TKI醫治不成功后，Capmatinib協同吉非替尼也是一種有市場前景的治療方法。

（四）別的

依據多臂TATTON實驗兩個增加序列的中后期結果，MET1/2 緩聚劑Savolitinib合用奧希替尼組成治療法也可以給奧希替尼抗藥性病人產生獲利。

可是Ⅰ型 MET緩聚劑Savolitinib合用奧希替尼組成一樣會造成抗藥性，在臨床醫學1例病例書寫中，檢驗到新的MET蛋白激酶結構域突然變化D1228V，而合用Ⅱ型MET緩聚劑Cabozantinib可以克服Ⅰ型抗藥性。⁷

除開所述治療方案之外，還能夠協同部分醫治，隨后再次應用TKI；針對抗藥性體制未知或產生病理學種類轉換的病人，能夠原發型放化療；針對無規范醫治可選擇的病人，報名參加臨床研究也是可選擇的一種治療方案。

—總結與未來展望—

EGFR-TKI抗藥性的異方差性依然是醫治NSCLC的挑戰。相互用藥對策是肺癌靶向藥物治療的未來發展趨勢。希望將來在減少副反應的另外，也可以降低和減緩抗藥性難題的產生，并依據不一樣的抗藥性體制來制訂適度的特色化醫治對策。

因而，進一步探尋EGFR-TKI 抗藥性分子結構體制及其抗藥性醫治對策的臨床實驗仍是尤為重要的。

論文參考文獻：

1. 母予馨,等.癌癥進展。2018;16(9):1084-1090.

2. 姜俊,等.國際性吸氣雜志期刊.2020;40(1):63-69.

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。