免疫治療何時才能停藥？

免疫檢查點緩聚劑（ICI）的出現給癌癥治療產生了顛覆性的更改，回復長久的特點給病人產生了明顯的功效優點。可是現階段除開出現病癥進度、病人不能承受或身亡外，ICI的應用時間限制未有統一的規范，ICI的最好醫治時間依然是一個難以解決的難題。

表1 免疫檢查點緩聚劑停止使用的有關科學研究數據信息

抗CTLA-4抗原

MDX010-20科學研究探尋了伊匹木單抗協同來自黑色素瘤有關糖蛋白（gp100）的HLA-A*0201約束性活性多肽預苗的功效和安全系數。該實驗入組了676名以往醫治不成功的Ⅲc期或IV期HLA-A*0201呈陽性黑色素瘤病人，病人按3：1：1的占比任意入組伊匹木單抗 gp100組，伊匹木單抗 安慰劑效應組，及其gp100 安慰劑效應組，伊匹木單抗使用量為3Mg/kg，每3周給藥1次，共4次。超出70%的病人存有M1c變病。

隨診20個月后，協同組的負相關總存活期（OS）為10.0月，伊匹木單抗某組10.一個月，而gp100某組6.4個月。風險比剖析提醒伊匹木單抗協同組和單藥組的存活獲利均明顯好于gp100組，并具備統計學差異。

它是黑色素瘤醫治有史以來初次有藥品得到明顯的存活期增加，因而在二零一一年得到英國FDA準許及歐州EMA準許發售用以末期黑色素瘤病人的醫治。

在接著進行的一項III期臨床實驗評定了MDX010-20科學研究從伊匹木單抗 /-gp100預苗中獲利的病人，再次誘發醫治，每3周一次，滴注4次。

數據顯示，大多數對伊匹木單抗造成原始反映后病癥發作或進度再接受伊匹木單抗再次誘發醫治的病人能夠從這當中獲利（伊匹木單抗組和伊匹木單抗 gp100組的病癥控制率各自為65％和75％），雖然可評定功效（n &#x三d; 32）的病人總數太少，沒法得到一切更有意義的結果。

抗PD-1/PD-L1單抗

KEYNOTE-001科學研究

KEYNOTE-001是一項多管理中心IB期臨床實驗，致力于評定帕博利珠單抗醫治末期腫瘤的實效性和安全系數，列入了655例轉移癌黑色素瘤病人，在得到放任不管（CR）的107例病人中，有幾個咨詢醫生是不是能夠終止帕博利珠單抗醫治，接著科學研究工作人員初次對ICI的斷藥機會開展了探討，

明確提出了持續2次CT掃描確定得到CR且最少接受了6個月醫治，包含在確定CR后最少滴注了2次的病人還有機會終止醫治。而科學研究工作人員務必最先告之這種病人，沒有數據信息說明在終斷醫治后她們的反映是不是會不斷，或是假如發作，再度接受帕博利珠單抗醫治是不是合理。

接著有67例病人挑選了終止接受醫治。在這種情況中，CR的負相關醫治時間為13月，> 80％的病人初次放射學評定（醫治3個月后）觀查到一部分減輕（PR）后得到CR。這種病人的長期性數據信息說明，負相關隨診五年后，有接近90％的病人依然存活并維持放任不管。

CheckMate-153科學研究

CheckMate-153是評定PD-1/PD-L1緩聚劑醫治延遲時間的第一個任意臨床實驗。關鍵終點站是探尋一部分可選擇性醫治有關AE（TRAE）的發病率，探究性終點站是在接受納武利尤單抗醫治超出一年且病癥未進度的病人中，較為斷藥與再次醫治的安全系數和功效差別。

病人每2周給予接受納武利尤單抗單藥治療，醫治不斷直至病癥進度或毒副作用不能承受，病人積極撤出，但容許在學者評定病癥進度后再次醫治(TBPD)。

進行一年醫治的病人開展1：一分組，被任意分派為再次醫治組或斷藥觀查組，斷藥觀查組假如腫瘤進度，容許修復接受納武利尤單抗單藥治療。

與這些終止醫治的病人對比，再次應用接受納武利尤單抗的病人，無進度存活期(PFS）有明顯改進（未做到 vs 10.3M; HR，0.42；95% CI，0.25-0.71），且不管任意時，再次服藥組病人的病癥控制狀況怎樣（CR/PR VS PD），獲利水平類似（HR0.45 vs HR 0.44）。

任意后最少/負相關隨診時間為10.0/14.9個月，不斷醫治組OS顯示信息出獲利的發展趨勢。

斷藥組87例病人為PR或SD，在其中43例病人在斷藥后出現病癥進度，34例再度接受納武利尤單抗醫治。從出現進度到再度修復服藥的間隔時間是0.6個月。再度修復服藥后，功效保持的中位時間為3.8個月。該科學研究結果提醒大家，一年的免疫療法時間可能是不足的。

KEYNOTE-010科學研究

KEYNOTE-010科學研究是一項全世界、對外開放的II-III期科學研究，在PD-L1 TPS ≥1%的經治末期非小細胞肺癌（NSCLC）病人中評定了帕博利珠單抗10 mg/kg或2 mg/kg Q3W vs 多西他賽75 mg/m2 Q3W。

病人接受帕博利珠單抗醫治35個周期時間（2年上下）或直到病癥進度或不能承受的毒副作用。在進行關鍵剖析后，容許病人交叉式接受多西他賽或帕博利珠單抗醫治。

每9周開展1次功效點評(單獨評定聯合會才有RECIST 1.1規范點評)，在進行醫治后每2個月隨診1次OS。關鍵科學研究終點站為OS，不一樣帕博利珠單抗醫治組病人開展歸納剖析。

科學研究的長期性隨診數據信息說明，進行2年帕博利珠單抗醫治的病人腫瘤減輕更長久，不良反應可控性。79例（79/682）進行35個周期時間帕博利珠單抗醫治的病人，隨診中位值為43.4個月，mOS并未做到，36月的OS率是98.7%。95%（75例）的病人最好功效為PR/CR。至最終截止時間，48例(64%)病人仍不斷獲利，負相關功效延遲時間并未做到。

在79例進行35個周期時間醫治后斷藥的病人中，25例(32%)病人出現進度（學者評定），在其中14例（52%）再度接受了帕博利珠單抗醫治，在其中6例（43%）病人得到二次減輕，均為PR。

進行2年帕博利珠單抗單藥治療和組內病人3級及之上副作用的發病率各自為18%和16%，增加帕博利珠單抗的應用好像仍未明顯提升ICIs的毒副作用。

進一步剖析發覺，進行35個周期時間或2年帕博利珠單抗醫治病人對比于整體群體，PD-L1≥50%的病人占比高些，占73%，而整體群體中為42%-44%；時下或以往煙民占比高些，占91%；EGFR突然變化病人占比較低，占1%。

事后大家必須進一步評定別的的預測分析標識物及其剖析出現irAE病人和未出現irAE病人的功效，以往的科學研究提醒，irAE與高些的ORR和更長的PFS有關。

CheckMate 067科學研究

CheckMate 067是一項多管理中心、任意、對比、雙盲的III期科學研究，945例病理學診斷的不能摘除初治III或IV期轉移癌黑色素瘤病人，1:1:1任意分派接受納武利尤單抗 伊匹木單抗、納武利尤單抗、伊匹木單抗醫治。

關鍵科學研究終點站為PFS和OS。最少隨診五年時，三組的客觀緩解率分別是58%、45%和19%，放任不管率分別是22%、19%和6%，協同醫治組的PFS和OS也較單藥高，但協同治療法的毒副作用高些。

在協同醫治組里，有36.4％的病人因為不良反應而終止接受醫治，而在納武利尤單抗醫治組里這一占比為7.7％。可是因為醫治有關不良反應（TRAEs）造成 納武利尤單抗 伊匹木單抗初期斷藥的病人，功效與未由于TRAEs斷藥的病人非常。

先在位隨診五年的病人中，協同醫治組74％（n &#x三d; 112）的病人沒有病癥進度的征兆，也未接受黑色素瘤醫治，而納武利尤單抗單藥某組58％（n &#x三d; 75） 。

這一結果顯示，除開最好使用量并未確立，相互用藥計劃方案的應答率和延遲時間好像不會受到毒副作用醫治終斷的危害。因而針對因副作用而終斷醫治的病人再度接受ICI醫治前，臨床醫生解決免疫療法有關毒副作用、臨床醫學獲利等層面開展充足的評定。

已經開展的III期臨床研究IFCT-1701 DICIPLE（NCT03469960）致力于討論納武利尤單抗協同伊匹木單抗醫治轉移癌NSCLC病人的最好治療過程。

醫治6個月后無病癥進度的病人被分配至再次醫治組或終斷醫治組。在終斷醫治組里，病人病癥進度時修復ICI醫治，希望該科學研究的結果可以回應大家的一些疑惑。

總結

免疫療法的斷藥機會是一個具備實際意義的難題，在黑色素瘤中大家早已累積了一些工作經驗，在別的癌病中還有待進一步的觀查科學研究。希望進行大量創新性的科學研究，發掘潛在性的生物標志物來具體指導大家的臨床護理。

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