約8％~12％的結直腸癌（CRC）病人為BRAF V600突變型，BRAF V600突變型CRC一般與特殊的病人特點相關，包含右邊繼發性腫瘤、腹膜后和非地區性遠方癌轉移及其預后不良。

大概30%的BRAF V600突變型CRC病人存有錯配修復缺點/高寬比微衛星不穩定（dMMR/MSI-H）分子結構燃氣表。與微衛星平穩（MSS）燃氣表對比，MSI-H燃氣表中BRAF突然變化對愈后的危害好像不那麼顯著。

因為傳統式化療方案的存活獲利比較有限，BRAF V600突變型CRC的醫治依然遭遇著挑戰。

近些年，二種新式的治療方案為BRAF V600突變型CRC病人的醫治方式產生了明顯的改進。第一種是包含BRAF 緩聚劑、MEK緩聚劑和EGFR緩聚劑的三聯療法，第二種是針對dMMR/MSI-H CRC病人有準確功效的免疫療法計劃方案。

文中回望了在BRAF突變型CRC病人中開展的Ⅰ/Ⅱ期科學研究和Ⅲ期BEACON科學研究。

BRAF突然變化的功效

BRAF是人們關鍵的原癌基因之一，其突然變化關鍵產生在蛋白激酶激話域內，造成中下游 MEK/ERK 信號通路不斷激話。BRAF遺傳基因是RAF大家族的組員之一，RAF大家族還包含CRAF和 ARAF遺傳基因。

RAF蛋白激酶一般在RAS傳出激話數據信號后推動MAPK信號通路的激話。相反，RAF蛋白激酶根據磷酸化MEK 1和MEK 2 （MEK蛋白激酶）來激話，最后保持ERK1和ERK2 （ERK蛋白激酶）的激話，進而造成在體細胞生存和繁衍中起主導作用的各種各樣體細胞底物的磷酸化。

與BRAF野生型（WT）對比，BRAF突變型mCRC的致死率提升了近70%。二零一一年，FDA準許了BRAF緩聚劑維莫非尼（PLX4032）用以醫治BRAF V600突然變化呈陽性的轉移癌黑色素瘤；

雖然BRAF緩聚劑在BRAF V600E突然變化呈陽性的黑色素瘤中顯示信息出優良的臨床醫學功效（減輕率貼近70％），但BRAF緩聚劑在BRAF V600E突變型CRC中的功效比較有限。

BRAF V600突變型CRC的臨床前研究結果顯示，因為BRAF抑止可造成EGFR的迅速意見反饋激話，提醒僅應用BRAF緩聚劑不能抑止信號通路。

除此之外，學者發覺維莫非尼在CRC細胞系中僅出現了短暫性的P-ERK抑止， 二十四小時內P-ERK水準修復達到50%，它是CRC細胞系MAPK通道再次激話的緣故之一。研究表明， 添加MEK緩聚劑能夠阻隔BRAF抑止后P-ERK的反跳。

Ⅰ/Ⅱ期實驗

一項Ⅰ期實驗探尋了維莫非尼單藥在21例BRAF突變型mCRC病人中的功效，結果并不比較滿意，只有1名病人做到一部分減輕（PR），7名病人病癥平穩（SD）。

Ⅱ期竹籃實驗的結果相近，37例CRC病人接受了維莫非尼（n&#x三d;10）或維莫非尼協同西妥昔單抗（n&#x三d;27）的醫治。維莫非尼醫治組的病癥控制率（DCR）為50％，維莫非尼協同西妥昔單抗某組73％。

在一項達拉非尼協同曲美家具替尼的Ⅰ/Ⅱ期實驗中，征募了43例BRAF突變型mCRC病人。數據顯示，BRAF和MEK緩聚劑協同應用具備較高的ORR（12％）和DCR（68％）。負相關PFS為3.5個月，1名病人得到了長期性放任不管（CR）。

一項探尋維莫非尼協同帕尼單抗醫治15例BRAF V600E突變型CRC病人的科學研究顯示信息，在此前的規范醫治不成功后，維莫非尼協同帕尼單抗醫治的PR為13％，負相關PFS和OS各自為3.2個月和7.6個月。

一項Ⅰb期實驗評定了PI3K緩聚劑alpelisib協同encorafenib和西妥昔單抗醫治BRAF突變型mCRC病人（n&#x三d;54）的功效，26例病人接受encorafenib協同西妥昔單抗醫治，28例接受alpelisib、encorafenib協同西妥昔單抗醫治。

Encorafenib協同西妥昔單抗組ORR為19%，alpelisib、encorafenib協同西妥昔單抗組ORR為18%，負相關PFS各自為3.7和4.2個月。

在接下去的Ⅱ期科學研究中，共102例病人被任意（1：1）分派接受encorafenib協同西妥昔單抗或alpelisib、encorafenib協同西妥昔單抗。

三聯療法的負相關PFS為5.4個月，雙連治療法為4.2個月（HR 0.69；P&#x三d;0.064）。三聯療法的負相關OS為15.2個月，雙連治療法組未做到，ORR各自為27%和22%。

Ⅱ期SWOG S1406科學研究顯示信息，在伊立替康協同西妥昔單抗計劃方案中，添加維莫非尼能夠改進BRAF突然變化而且RAS野生型mCRC病人的PFS（4.4個月 vs 2.2個月，HR 0.42；P< 0.001）、ORR （16% vs 4%；P&#x三d;0.08）和DCR（67% vs 22%）。

在一項Ⅰ/Ⅱ期實驗中，142例BRAF V600E突變型mCRC病人任意接受下列藥品組成之一：達拉非尼協同帕尼單抗、達拉非尼 曲美家具替尼 帕尼單抗（三聯療法）或曲美家具替尼協同帕尼單抗。

數據顯示，接受達拉非尼協同帕尼單抗醫治的病人中，DCR和ORR各自為90％和10％，負相關PFS為3.5個月，負相關OS為13.2個月。

在接受三聯療法的病人中，DCR和ORR各自為86％和21％，負相關PFS為4.2個月，負相關OS為9.一個月。

在接受曲美家具替尼協同帕尼單抗醫治的病人中，DCR為55％，未匯報PR或CR，負相關 PFS為2.6個月，負相關OS為8.2個月。

Ⅲ期實驗

BEACON CRC是唯一一項科學研究以往接受過一線或二線化療方案不成功后的BRAF V600E突變型mCRC病人的任意、多管理中心的Ⅲ期實驗，共665名病人被任意分派（1：1：1）接受三聯療法（encorafenib、binimetinib協同西妥昔單抗）、雙連治療法（encorafenib協同西妥昔單抗）、西妥昔單抗協同伊立替康或FOLFIRI（對照實驗）。

結果顯示，三聯療法（9.0月，HR 0.52；P<0.001）或雙連治療法（8.4個月，HR 0.60；P<0.001）的負相關OS較對照實驗（5.4個月）更長，ORR各自為26％、20%和2％。一樣，三聯療法（4.3個月，HR 0.38；P<0.001）或雙連治療法（4.2個月，HR 0.40；P<0.001）的PFS較對照實驗（1.5個月）更長。

從總體上，三聯療法組里58％、雙連治療法組里50％、對照實驗中61％的病人觀查來到3~四級不良反應。在三聯療法組里匯報了MEK酪氨酸激酶緩聚劑（TKI）類毒副作用，但發病率較低。

此項科學研究結果顯示，另外抑止BRAF、MEK和EGFR的靶向藥物治療計劃方案產生了較大 的獲利。BEACON CRC實驗OS的升級數據信息說明，三聯和雙連治療法均可將病人的OS增加至 9.3個月，對照實驗僅有 5.9 月。

除此之外，與接受規范化療方案的病人對比，無化療方案的病人保持了更長期的生活品質。

已經開展的實驗

現階段，幾類對于BRAF V600E突變型CRC的臨床研究已經進行中：

• Ⅱ期實驗ANCHOR-CRC（NCT03693170）評定了encorafenib、binimetinib協同西妥昔單抗在BRAF V600E突變型mCRC病人一線醫治中的功效。

• Ⅰb期實驗（NCT02906059）評定了伊立替康協同WEE 1緩聚劑（AZD1775）二線醫治RAS或BRAF突變型mCRC病人的功效。

• Ⅰb /Ⅱ期實驗（NCT01543698）探尋了encorafenib、binimetinib協同ribociclib醫治BRAF V600E突然變化呈陽性的多種類型的末期癌病（包含CRC）病人的功效。

• Ⅰ期實驗（NCT01351103）探尋了在規范醫治不成功后，應用PORCN緩聚劑（LGK974）協同PD-1抗原PDR001醫治BRAF突然變化呈陽性的末期癌病（包含CRC）病人的功效。

發展趨勢機遇和市場前景

在CRC病人中，BRAF V600E突然變化與dMMR/MSI-H燃氣表中間存有關系。數項科學研究探尋了免疫療法dMMR/MSI-H 燃氣表CRC病人的功效，在其中一些科學研究也包括了BRAF V600E突變型病人。

從總體上，這種科學研究顯示信息，即便在歷經幾線規范醫治后出現病癥進度的病人中，免疫療法的ORR也在33％至52％中間。

自打Ⅲ期實驗BEACON CRC結果發布至今，無化療方案被覺得是BRAF突變型末期CRC在一/二線放化療后病癥進度的合理醫治對策。可是，現階段尚不清楚無化療方案是不是在一線醫治中也有優點，FOLFIRINOX協同貝伐珠單抗在合適的病人中仍是一線規范治療方案。

論文參考文獻：Giandomenico Roviello, et al. Transl Oncol. 2020 Sep;13(9):100795.

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