來源：腫瘤瞭望-消化時訊

目前，晚期胰腺導管腺癌(PDAC)和膽道癌(BTCs)的預后較差，雖然化療仍然是PDAC和BTCs的標準治療，但療效中等，因此，我們一直在探索新的治療選擇。

幸運的是，基因組分析和對疾病生物學的深入了解為我們研究PDAC和BTCs的新療法打開了大門。

在ASCO20虛擬教育項目中，教育課程“超越化療治療胰膽管腫瘤：靶向和免疫治療策略”，聚焦這些探索的新途徑，以及如何根據患者疾病的分子特征量身定制可以改善預后的治療策略。

BTCs的靶向治療

BTCs是一種惡性腫瘤，一直作為一種單獨的實體瘤被區別對待。一線和二線環境中，細胞毒性化療的試驗顯示改善了轉移性BTCs的中位總生存（OS），但中位OS僅提高了1~3個月[1,2]。

與其他惡性腫瘤一樣，一種個性化治療方法可能是改善BTCs患者預后的關鍵。過去幾年的研究表明，不同的BTC惡性腫瘤的分子遺傳學存在顯著差異，其不同亞型存在不同的驅動突變。

會議主席、亞利桑那大學癌癥中心的Rachna T. Shroff博士指出，一種治療方法并非適用于所有人。隨著我們對這種分子遺傳學復雜且截然不同的BTCs的認識，我們正在設計出更好的針對特定基因組改變的靶向治療臨床試驗。

我們在膽管癌方面的進展令人鼓舞。研究發現，IDH1/2突變和FGFR1-3基因融合分別存在于36%和45%的腫瘤，靶向這些突變的努力證明是卓有成效的。

例如，關鍵的ClarIDHy試驗表明，與安慰劑相比，口服IDH1抑制劑ivosidenib可顯著改善IDH1突變型膽管癌患者的中位無進展生存期(2.7個月 vs. 1.4個月；HR=0.37，95%CI：0.25~0.54；P<0.001)，從而達到了主要終點[3]。一項包含患者交叉的數據分析也表明ivosidenib顯著改善OS。

目前ClarIDHy試驗的最終OS數據仍有待揭曉，并將作為口服制劑的批準依據。

包括infigratinib、futibatinib、pemigatinib、derazantinib和debio 1347在內，多種FGFR抑制劑在伴有FGFR2融合或其他重排的肝內膽管癌中顯示出前景。

最近一項單臂、Ⅱ期FOENIX-CCA2研究表明，曾接受吉西他濱聯合鉑類藥物治療的患者口服應用futibatinib治療的客觀緩解率(ORR)為37.3%，疾病控制率為82.1%，PFS中位持續時間為7.2個月[4]。

此外，真正令人興奮的是，在我們真正開始理解GFR2融合之時，2020年4月，全球首個膽管癌靶向藥Pemigatinib就正式獲FDA批準，用于既往已接受過治療但無法手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌。

Shroff博士認為，這一領域要在膽管癌研究進展的基礎上進一步發展，就需要超越轉移性難治性膽管癌，探索轉移性膽管癌前線和圍手術期的靶向治療。

遵循這一思路，目前正在進行Ⅲ期PROOF試驗 (NCT03773302) ，目的在于在FGFR2基因融合的膽管癌患者中比較infigratinib單藥治療與順鉑聯合吉西他濱治療的效果，以確定新診斷轉移性疾病患者是否可以避免化療。

此外，未來的研究還需了解治療耐藥性的機制及動力學。基于新證據，循環腫瘤DNA可能提供一種追蹤靶向治療反應以及變異克隆的方法。

PDAC的靶向治療

通過基因組分析識別靶標突變，包括BRCA1/2的胚系突變，以及NTRK、BRAF、HER2、NRG1、ALK、RET、CDKN2A和DNA損傷修復基因的體細胞改變。研究人員在PDAC方面取得了很大進展。

一些試驗已經評估了使用基因組數據來驅動PDAC治療決策的可行性，結果表明，針對可操作的突變使用分子匹配療法可以顯著延長OS。

最近一項來自“了解你的腫瘤注冊試驗（Know Your Tumor registry trial）”的真實數據回顧性分析顯示，有可操作分子突變的患者，接受匹配治療與不接受匹配治療的中位生存時間分別為2.6年和1.5年（HR=0.42，95%CI：0.26~0.68；P=0.0004）[5]。

以色列示巴醫學中心的Talia Golan博士評論道，盡管有這些令人鼓舞的發現，但胰腺癌的靶向性突變僅限于一小部分患者，這使得PDAC的藥物開發具有挑戰性。在選定的有限亞群中進行隨機III期臨床試驗的費用很高。

即使在全球招募患者，這也是一個非常具有挑戰性的方法。隨機、雙盲、安慰劑對照的POLO III期試驗表明了要在較罕見的患者亞群中驗證靶向治療的有效性，需要付出多大努力。

盡管POLO試驗最終導致FDA批準奧拉帕尼（olaparib）用于具有胚系 BRCA1/2突變的轉移性胰腺癌患者一線以鉑類為基礎的化療后的維持治療，但是，該試驗中，在12個國家的119個中心篩選3315例患者，只有154例患者最終入選了研究——入組率僅4.6%[6]。

Golan博士討論了兩種策略，有助于克服在藥物開發過程中低頻率突變所帶來的挑戰。一種方法是基于基因組改變而非腫瘤類型來獲得藥物批準的腫瘤類型無關法，該策略已經擴展了PDAC的治療手段——通過批準應用帕博利珠單抗治療DNA錯配修復缺陷腫瘤和原肌球蛋白受體激酶抑制劑（如larotrectinib、entrectinib）治療NTRK融合的疾病；

另一種方法是涉及以PDAC為中心的合作試驗，這些試驗采用更智能的設計。為加快使用新型藥物的靶向治療，我們還必須考慮使用新型試驗設計——籃子試驗和傘式試驗——而且最重要的是，還要考慮各個中心及國家之間的合作，以促進這個極具挑戰性但非常重要的過程。

BTCs和PDAC的免疫治療

最初胰膽管癌免疫療法的探索結果令人失望。南加州大學諾里斯綜合癌癥中心的Anthony B. El-Khoueiry博士指出，PD-1抗體單藥治療似乎具有適當活性，但應答率低，且結果具有異質性，甚至雙免疫療法的療效似乎也并不比化療好[2,7]。

DAC和BTCs以“復雜的免疫微環境、密集的纖維化基質和多種免疫逃避機制的上調”為特征。除此之外，PDAC具有非常低的腫瘤突變負荷。

因此，為了免疫治療在這些類型的腫瘤中取得成功，El-Khoueiry博士認為，有必要采用集中于以下三個基本目標的多層面方法：①T細胞激活；②T細胞浸潤腫瘤基質；③操縱腫瘤微環境以增強抗腫瘤免疫。

為此，一系列的胰膽管癌聯合療法的探索正在進行中，除了靶向檢查點上調還靶向免疫系統的其他組成部分。多種組合要么顯示出早期的希望，要么生物標志物的變化與假設的作用機制相一致。

一種有前景的方法是靶向腫瘤微環境中的免疫抑制細胞亞群，如腫瘤相關的巨噬細胞或骨髓來源的抑制細胞(MDSCs)。例如，APX005M是一種與抗原提呈細胞上的CD40結合的單克隆抗體，使抗原提呈細胞更有效地向T細胞呈遞抗原，促進巨噬細胞的殺瘤活性。

在一項APX005M聯合化療加或不加納武單抗治療之前未治療的轉移性PDAC患者的Ⅰ期研究中，ORR達到了58%，并且一些患者的反應持續時間超過了8個月[8]。

有證據表明，髓系室的重塑和樹突狀細胞的激活與假設的作用機制相一致。臨床前研究證明組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以通過抑制髓源性的免疫抑制細胞（MDSCs）以及使腫瘤對抗PD-1和抗CTLA-4更加敏感來重新調整免疫微環境。

基于令人鼓舞的臨床前工作，一項Ⅱ期研究（NCT03250273）正在轉移性膽管癌和PDAC患者中進行，以評估苯甲酰胺組蛋白去乙酰化酶抑制劑恩替諾特（entinostat）聯用納武單抗的療效。

El-Khoueiry博士還詳細介紹了其他幾個正在探索的胰膽管癌的聯合治療策略，其中一些試驗得出的結果令人鼓舞，包括表觀遺傳修飾的DNA甲基轉移酶抑制劑guadecitabine聯合PD-L1抑制劑德瓦魯單抗（durvalumab）的試驗(NCT03257761)、BL-8040聯合帕博利珠單抗和化療靶向腫瘤微環境中人CXCR4趨化因子的試驗[9]、細胞毒性化療聯合德瓦魯單抗和曲美木單抗（tremelimumab）的免疫調節試驗[10]，以及GVAX和CRS-207抗腫瘤疫苗與納武單抗聯合應用、增強樹突狀細胞抗原提呈、激活特異性效應體和記憶T細胞的試驗[11]。

除了繼續研究新的免疫靶向治療分組，El-Khoueiry博士希望看到這些研究方案的更精細的應用。我們需要更好的生物標志物來為不同的患者亞群選擇更佳組合，從而在臨床中顯示出更強的療效。

參考文獻：

1.Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr;362(14):1273-1281.

2.Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019 Jul;381(4):317-327.

3.Bockorny B, Semenisty V, Macarulla T, et al. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nat Med. 2020 Jun;26(6):878-885.

4.Tsujikawa T, Crocenzi T, Durham JN, et al. Evaluation of cyclophosphamide/GVAX pancreas followed by listeria-mesothelin (CRS-207) with or without nivolumab in patients with pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jul;26(14):3578-3588.

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