對腫瘤患者而言，腫瘤帶來的不適讓人難以承受，苦不堪言，但這只是痛苦來源的一個方面，治療引起的不良反應嚴重影響患者的生存預后，降低生活質量，也是不容忽視的一面。

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我們知道，相比傳統治療，免疫治療的一大優勢就是副反應小。盡管如此，由于免疫相關不良反應比較特殊，且大眾的認知相對有限，因此隨著免疫治療在臨床上的廣泛應用，不良反應也引起了醫患的普遍關注。

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近日我們有幸對廈門大學附屬第一醫院腫瘤內科主任醫師葉峰教授做了專訪，關于大家關心的免疫治療不良反應的一系列問題他都做了詳細的解答，希望對患者朋友會有幫助。

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葉峰 教授

廈門大學附屬第一醫院腫瘤內科主任

主任醫師、博士、碩士生導師、副教授

中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事

中國臨床腫瘤學會（CSCO）臨床研究專家委員會委員

福建省海峽醫藥衛生交流協會臨床腫瘤學診療分會主任委員

福建省抗癌協會肺癌專業委員會常務委員

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一、相比于傳統的放化療和靶向治療，免疫治療藥物有什么特點？

葉峰教授：我們知道，抗腫瘤藥物治療，最早可能都是以化療為主，從2000年開始進入了靶向治療時代。這5年來免疫治療也進入了抗腫瘤治療領域，并且使得我們的惡性腫瘤患者的生存期不斷延長，抗腫瘤治療也逐漸變成類似慢性病的長期控制和管理。

從全球范圍來看，免疫治療是從2015年開始，但中國真正的免疫治療元年應該是2018年。我們發現一個有趣的現象，雖然免疫治療是一種新型的治療方式，但整體上看國內患者的接受度比較高，這可能源于他們對于免疫治療的理解“誤區”。

在患者看來，免疫治療是提高免疫力，改善生活狀況的一種治療，所以他們特別容易接受，而且愿意去使用免疫治療藥物，而我們醫生通常說的免疫治療是指免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）的治療。

這其實是兩個概念，免疫治療不是提升免疫力，而是通過激活機體免疫功能、調動自身免疫系統殺傷腫瘤細胞的一種治療方式。

免疫治療的特點，最重要的是一旦有效，療效可以長久維持，患者可能獲得較長的生存期；其次，免疫治療的毒性相對比較小，不會出現掉頭發，惡心嘔吐這類的明顯副反應。

第三,免疫治療單藥使用有效率比較低，針對大部分癌癥，大概只有20%左右的患者可以受益，聯合治療是未來的趨勢，比如聯合化療、靶向、免疫治療等方式，可以大幅提升有效率。

當然免疫治療也有缺點，比如價格相對昂貴，大部分沒有進醫保，需要自費。總體說來患者對免疫治療的接受度還是比較高的。

二、國內已經有多種PD-1/PD-L1抗體藥物上市，患者在選擇藥物的時候需要注意什么？

葉峰教授：目前國內已經上市的PD-1/PD-L1抗體藥物有8種，還有不少藥物處于臨床試驗階段，相信不久會有更多的免疫藥物面市。面對這么多藥物，不僅患者眼花繚亂，也給醫生帶來很大的困惑。

應該怎么選擇藥物呢？

第一，由于每種免疫抑制劑結合在PD-1和PD-L1的吻合點不太一致，所以不同藥物之間在藥代動力學上或者結構上有一些微小的差別。

以替雷利珠單抗為例，它是目前唯一一個對Fc段進行了結構優化的PD-1抗體。不同于生化藥，PD-1抗體是生物抗體類的藥物，主要分為Fab段和Fc段，位于上半段的Fab段起到的是隔離和阻滯的作用，這是PD-1抗體的主要功能。

而沒有修飾過的Fc段會介導一系列的ADCP（細胞吞噬）效應，這樣抗體跟T細胞結合會發生“補刀效應”，損耗 T細胞，從而影響機體的免疫狀況。

眾所周知，我們使用單抗類藥物主要是為了阻止癌細胞表面的PD-L1跟T細胞上表達的PD-1受體結合，使T細胞能識別癌細胞，達到殺瘤目的。因此，對Fc段進行優化過可以減少T細胞損耗，使藥物的抗腫瘤活性更強。

第二，醫生在給患者用藥時首先要看國內獲批的適應癥。目前免疫藥物在NMPA獲批的適應癥非常的少，可能僅僅限于肺癌、惡黑、食管、肝癌等的二線治療，所以嚴格按照適應癥很多患者是沒法使用到免疫藥物的。

如果有FDA或者EMA也就是美國、歐盟批準的適應癥，即使在國內還未獲批，也應該算是合理用藥。此外，如果適應癥尚未獲批，但是已經被權威指南推薦了，也就是NCCN、ESMO、CSCO這三大指南所推薦的，患者也可以選擇這類免疫藥物。

總之，免疫治療不能濫用，但如果嚴格按照適應癥使用的話，很多患者對藥物的可及性就無法達到最好的療效。所以合理使用非常重要。

第三，選擇藥物也要參考重要的臨床數據。目前來講循證醫學最充分的肯定是三期多中心的臨床研究，關于免疫藥物方面的臨床研究也有很多很好的數據，患者可以找到適合的臨床研究來指導自己的實際用藥。

第四是價格，這是非常現實的問題，因為進口、國產不同藥物的價格不同，患者在選擇時也需要結合自身經濟條件考量。

三、癌癥患者使用免疫治療后，常見的副作用包括哪些？一般該如何處理？

葉峰教授：免疫治療的副作用一定要引起廣大醫生和患者的注意。化療已經使用了四五十年了，對于化療的毒性我們都很熟悉，比如白細胞下降，血小板下降等等。

同樣，對于靶向治療TKI的毒性，皮疹腹瀉之類我們也都非常了解，能夠熟練掌握和控制。

但是免疫治療因為它作用于全身的器官，很少有一個藥物能夠像免疫檢查點抑制劑一樣，它的毒性反應可以遍布全身，所有部位都有可能發生，這就要求我們有更高的識別能力來幫助我們審視這些藥物的副反應。

當然隨著對免疫治療的使用越來越多，目前已知的一些毒副反應我們都可以很好地控制了，但也不能掉以輕心。這既需要醫生準確識別出不良反應并且加以處理、治療和觀察，也需要廣大患者引起注意。

比如說免疫治療常見的副作用是免疫相關性的皮疹，皮膚出現瘙癢、皮疹；第二個就是腹瀉，一天3~5次腹瀉要引起我們高度重視，還有轉氨酶的升高，免疫相關的肝臟毒性，還有免疫相關的肺部毒性比如免疫相關性的肺炎，

當然最常見的還有免疫相關性的甲狀腺炎，少見的比如免疫相關性神經炎、免疫相關性心肌炎、免疫相關性眼炎等等，這一大類的疾病都會發生于全身各個免疫器官，所以在治療中我們一定要注意跟基線對比，嚴密觀察。

患者朋友們一旦出現了副反應，一定要及時跟醫生溝通，因為免疫治療副作用的處理核心就是早發現早治療，實際上盡早發現絕大多數副作用都是可防可控的。

四、針對不同癌癥類型，免疫治療的副作用表現有差異嗎？比如肺癌患者的副作用會不會集中在肺部，而消化道腫瘤患者的副作用集中在消化道部位？

葉峰教授：免疫治療是全身性用藥，不管是肺癌、肝癌還是惡性黑色素瘤，只要用了免疫藥物，毒性可能出現在全身的各個臟器。

因為人體全身都有免疫器官和免疫細胞，都會產生一些相關的毒性反應，所以免疫治療的副作用并不存在癌種的特異性以及器官的特異性，這就要求我們只要用了免疫治療，對全身的所有器官都要有高度的警惕和重視。

五、患者出現比較嚴重的副作用后，比如免疫性肺炎或者肝炎等，還能繼續使用免疫治療藥物嗎？

葉峰教授：出現嚴重副作用后能不能再用免疫治療，是大家都很關心的一個問題，實際上這種情況要根據免疫不良反應的嚴重程度和具體類型進行區別對待。

正常我們都知道，如果出現的免疫反應是一級的話，影響不大，可以繼續用；二級的話，通過停藥上激素的處理也能基本控制；三級以上我們一般就不主張再用，或者再用如果仍然出現反應，就必須停藥了。

總體而言，免疫治療如果出現輕度的不良反應，為了確保療效，可以繼續使用，但是第二次使用仍然出現不良反應，就不宜再用了。

第二點，不同的毒性也是不一樣的。比如說免疫性相關甲狀腺炎，哪怕是4級毒性繼續用也沒問題，因為有替代療法。

為了好的療效我們仍然可以繼續使用，但免疫相關心肌炎如果出現一級的毒性反應，我們在后續使用上也是存在著比較大的顧慮的。

所以說要根據具體發生的是哪些免疫不良反應、是否可防可控以及免疫毒性的分級，來具體判斷出現不良反應或者不良反應處理好以后，是否還能再次使用免疫藥物治療。

六、有報道說免疫治療的副作用越大，患者的療效可能就越好。根據您的臨床經驗，您怎么看待這個問題？

葉峰教授：其實這也同樣是要分開來判斷的，確實有一些免疫不良反應，可能跟療效有一定的相關性，比如過敏性紫癜或者白癜風等皮膚反應，我們認為出現這些副反應，可能就跟療效相關，甚至有人認為免疫相關性的肝炎也跟療效呈相關性。

其實免疫出現的不良反應有一定的可能跟療效有相關性，但是需要具體情況具體分析。

例如，因為免疫相關的不良反應會對機體造成破壞，如果出現免疫性的心臟病和免疫相關性肺炎，它單獨的藥物所引起的毒副反應就比腫瘤對它的威脅還更大，這種情況下就看不出生存期的差別。

所以免疫出現了不良反應，要根據類別判斷到底會不會跟它的療效呈現正向關系，這是一個平衡點，毒性越大，它跟療效相關性就越小，毒性越小，它可能就跟療效的相關性會比較密切一些。

七、使用免疫治療后，年紀大的患者的副作用會比年輕的更嚴重嗎？

葉峰教授：目前免疫治療中的不良反應在特殊人群中的研究都有相關報道，《自然》雜志（國際權威雜志）說明了高齡并不是使用免疫治療的負面因素，只不過是因為我們的很多臨床研究把年齡定得比較低，導致高齡人群缺乏入組數據而已。

現在看，如果老年人的身體狀況ECOG評分比較好，沒有感染，也沒有腸道菌群紊亂的情況下，他們使用免疫治療并不會增加不良反應和毒性。

八、免疫治療藥物有沒有禁忌？哪些患者不能使用免疫治療藥物？

葉峰教授：第一類，免疫治療的禁忌癥有很多，包括我們剛才說的身體狀況不好的，因為免疫治療一旦起效就可以長期維持，預計生存要大于三個月，如果生存狀況很差，用免疫治療就不容易看到療效。

還有合并感染的患者，用了免疫治療，可能不僅沒能控制病情反而誘發感染，對身體沒有任何好處。還有腸道菌群紊亂的患者，這一系列的狀況已經提示用免疫治療效果不好了，所以我們就不主張使用免疫治療。

第二類是沒有明顯的適應癥，或者已經證明了免疫治療對這種疾病是沒有效的患者，也不應該用免疫治療。其實像這類有些醫院的醫生中還在使用，是我們要控制的。

第三類我們可以查bio-marker（生物標志物），來判斷什么樣的人使用免疫治療不良反應會比較重。

如果屬于這類，就不要去使用。比如說基因檢測有驅動基因陽性EGFR突變的這類患者，也是提醒我們不應該去使用免疫治療的。還包括那些有自身免疫性疾病的,比如免疫性腎炎、免疫性心肌炎，免疫毒性的反應也是非常大的，需要引起我們高度重視。

另外有基礎疾病或者說既往需要使用激素控制的藥物的患者……總之，我們可以通過人群、基因群來劃分那些不應該使用免疫檢測點抑制劑的患者。

九、為了避免出現嚴重副作用，患者在使用免疫治療藥物后，在日常生活中需要特別注意哪些方面或者需要定期做哪些檢查嗎？

葉峰教授：免疫治療的不良反應管理，實際上核心就是早發現早治療。所以說患者朋友們在使用免疫治療的時候，一定要注意跟基線對比。

如果跟用藥之前出現了癥狀性的改變，比如說乏力，我們考慮是甲減；如果氣喘，可能是免疫性心肌炎；皮疹，考慮是免疫性皮炎；腹瀉考慮是免疫性腸炎；還包括心慌、視物模糊等等這一類的情況都可能發生，一旦有情況，患者都應該密切地跟醫生進行溝通，然后再跟醫生共同處理。

實際上絕大多數的免疫不良反應，醫生跟患者都能夠通過密切觀測出現的反應，跟基線做對比來發現，這樣就能夠達到早期發現、早期控制的目的了。

除了常規的檢查以外，我們住院的患者也有一些免疫性相關的檢查，比如說要做一個胸部CT單級性片預防肺炎，做甲狀腺的檢查來監測甲狀腺，性腺激素檢查，心電圖看看會不會發生心臟的改變，心彩超，以防心肌炎的心肌酶學檢查等等……

其實，使用免疫治療藥物之后要做哪些檢查，在臨床指南里已經有很清晰的梳理了，按照指南來完成就可以了。

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