秉承“紅色精神”，肺癌規范化診療提升是一場持久戰！

由上海市肺科醫院、長三角肺科專科聯盟、泛長三角胸部腫瘤聯盟、醫學界傳媒承辦的2020年“重走革命路——肺癌規范診療基層巡講”已在延安、鞍山、湘潭、徐州等各地順利開展數場學術會議。

10月31日，“重走革命路——肺癌規范診療基層巡講”來到了河北石家莊，通過線上/線下雙并行的方式分享藥物與放療的聯合、三代TKI的耐藥治療策略、術后輔助靶向治療、靶向聯合化療的探索、EGFR- TKI的排兵布陣等等焦點話題，為基層醫院傳遞肺癌最新學術進展。

石家莊會議現場

河北省胸科醫院劉欣燕教授在會議開場致辭中指出，“雖然新冠疫情還未結束，但是全球抗疫戰已經取得了階段性的勝利。肺癌是我國發病率和死亡率位居首位的惡性腫瘤，我國肺癌臨床診療水平還有很大的提升空間。

提升肺癌規范化診療水平也是一場艱苦的戰役，‘重走革命路——肺癌規范診療基層巡講’將革命的‘紅色精神’貫穿全程。本次會議有幸邀請到了領域內知名的專家為我們分享肺癌領域的最新進展和熱點。”

劉欣燕教授

重新出發：優化藥物聯合策略，探討耐藥治療策略

張潔教授：放療與藥物在不可切局晚期NSCLC治療的探索

上海市肺科醫院的張潔教授指出，我國約有四分之一的肺癌患者確診時已為III期（局部晚期），其中多數患者失去了最佳手術機會，而以治愈為目標的根治性治療是III期非小細胞肺癌（NSCLC）不可或缺的治療手段。

多學科診療（MDT）模式治療可以為III期NSCLC患者帶來整體生存率的提高。盡管同步放化療是不可切除III期NSCLC治療的標準方案，但目前總體療效并不令人滿意。不可切除III期NSCLC治療亟需新的治療策略來改善患者的生存獲益。

局部晚期NSCLC存在異質性和復雜性，單一的治療方式難以達到預期，聯合治療成為未來的趨勢，免疫治療聯合同步放化療開啟了III期NSCLC治愈的新時代。

放化療與免疫治療具有協同抗腫瘤作用的理論基礎：化療和放療可以直接殺傷腫瘤細胞，增加腫瘤抗原釋放、提高免疫原性，促進獲得性免疫響應；PD-L1抑制劑阻斷PD-L1與PD-1結合，使T細胞恢復活性，活化的T細胞殺傷腫瘤。

PACIFIC研究是免疫治療首次在III期NSCLC中的探索，度伐利尤單抗成為了首個在不可切除III期NSCLC同步放化療后維持治療取得陽性結果的藥物。

2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布了PACIFIC研究3年總生存（OS）結果，度伐利尤單抗治療組3年OS率高達57%。

另一方面，為了進一步擴大患者獲益范圍，EGFR-TKI和放療的聯合探索也是臨床熱點。

針對Ⅲ期EGFR突變肺癌患者，多中心、隨機的Ⅱ期臨床研究（RECEL研究）評估放療聯合TKI治療與放療聯合依托泊苷+順鉑（EP）方案治療的療效和安全性，

結果表明，與同步放化療相比，EGFR-TKI同步放化療可以顯著延長EGFRm+患者的無進展生存（PFS）（27.9個月 vs 6.4個月）。

此外，2020年ASCO年會上報道了一項回顧性研究分析針對不可切局晚期EGFR突變患者放療聯合EGFR-TKI一線治療的效果，結果顯示放療聯合EGFR-TKI一線治療顯著改善中位PFS和OS，中位隨訪35.7個月，整體隊列的中位PFS和OS分別為16.9個月和55.4個月。

張潔教授指出，探索放化療+奧希替尼維持治療用于局部晚期NSCLC的LAURA研究正在進行中，期待未來該結果會給EGFR突變陽性、III期、不可切除NSCLC患者聯合放化療提供更多的臨床醫學證據。

張建偉教授：奧希替尼耐藥后治療策略

解放軍總醫院第7醫學中心的張建偉教授針對奧希替尼耐藥后的治療策略進行了介紹和分析。

隨著FLAURA研究的公布，奧希替尼成為了EGFR-TKI 治療史上第一個真正有統計學意義的 OS 獲益靶向藥物。目前，ESMO NSCLC指南2020更新版、NCCN NSCLC指南2020 V8版均推薦奧希替尼為EGFRm+NSCLC的一線優選方案。

同時，2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南在EGFR 突變陽性的晚期NSCLC治療推薦中，上調奧希替尼一線治療推薦至Ⅰ級推薦（1A類證據）。

雖然對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，奧希替尼成為一線優選方案，但其耐藥仍不可避免。FLAURA研究分析奧希替尼組(n=91)耐藥機制顯示，奧希替尼一線治療失敗后：

無證據顯示有獲得性EGFR T790M突變，最主要的耐藥機制是MET擴增和EGFR C797S突變（MET擴增=15%+、EGFR C797S突變=7%），其他包括20ins突變、HER2擴增、PIK3CA突變、BRAF突變、KRAS突變等。

■奧希替尼一線耐藥后出現C797S突變的治療策略：

C797S突變分三種情況：C797S單發突變、C797S（順式）與T790M共發突變、C797S（反式）與T790M共發突變。奧希替尼一線治療耐藥后，由于無EGFR T790M耐藥突變，一般就是單純 C797S突變，換用1G/2G TKI就可以有效抑制。

有臨床前研究提示：奧希替尼+吉非替尼可預防 T790M突變和C797S突變。2020 ASCO報道了一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，納入EGFR突變陽性且既往未接受過系統治療的Ⅳ期NSCLC患者，吉非替尼+奧希替尼治療后，PFS達到22.5個月 (95% CI 16.5-NE)，對7例患者進展后進行了NGS檢測，未發現C797S和T790M突變。

■20ins的治療策略：

EGFR外顯子20插入突變的患者（20ins）一直以來都是臨床上較為棘手的突變類型。2020 ASCO的一項研究報道顯示，奧希替尼160mg每日耐受性良好，

并且在EGFR 20ins突變患者中展示了臨床活性，反應率為25%，疾病控制率為85%，中位PFS為9.7個月。此外，波奇替尼、TAK-788、JNJ-372都被證實對于20ins治療展現出初步的療效，值得進一步研究。

■MET擴增：

MET擴增是EGFR-TKI耐藥后常見的耐藥機制，針對MET擴增的主要治療策略是EGFR-TKI 聯合MET抑制劑治療，如可以在奧希替尼繼續用藥的基礎上加用c-MET抑制劑沃利替尼治療，這一方案的有效性已在臨床實踐中被證明。

此外，2020 ESMO也有多項研究證實，MET抑制劑聯合三代EGFR-TKI如卡馬替尼+Nazartinib、JNJ-372+Lazertinib治療對于MET擴增有效。

除了較常見的耐藥突變類型，張教授針對奧希替尼耐藥后出現的HER2/3、KRAS G12C等少見突變類型介紹了最新的研究進展和治療策略。

總之，奧希替尼是晚期EGFR突變NSCLC的一線優選，一線治療后針對不同的耐藥類型，后續仍有治療選擇，并不存在“無藥可用”的窘境。

走向希望：靶向輔助帶來治愈希望，聯合探索帶來更多獲益

張鵬教授：術后輔助靶向——早中期NSCLC的治愈希望

將靶向藥物陣線前移，為肺癌患者爭取更多獲益是臨床醫生努力的目標。上海市肺科醫院張鵬教授表示，術后輔助化療的地位經過一些列研究得以證實，但5年OS率僅提高5%左右，且復發或死亡風險依舊較高。因此，臨床亟需新的術后輔助治療策略。

然而，術后輔助靶向早期探索，并非一帆風順。由于未篩選人群、未根據EGFR突變狀態篩選等種種原因，BR19研究和RADIANT研究紛紛折戟。

直到2017年，吸取了既往的研究經驗，ADJUVANT研究和EVAN研究才可以說算是在EGFR突變陽性患者的靶向輔助探索取得了初步的成果，再次掀起了EGFR-TKI輔助治療研究的熱度。

ADAURA研究是首個在全球范圍內開展的EGFR-TKI對比安慰劑輔助治療的III期臨床研究，也是首個三代EGFR-TKI輔助治療的大樣本研究。2020年，ADAURA研究結果提前揭盲并在ASCO年會上首次報告初步結果。

結果顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑組相比，奧希替尼組顯著延長了中位無病生存期（DFS）（未達到 vs 19.6個月，P＜0.001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR=0.17）；

在總人群中（IB~IIIA期），奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優于安慰劑組（未達到 vs 27.5個月，HR=0.20，P＜0.001）。

張鵬教授指出，ADAURA研究的重要性是“里程碑式”的，可以說真正意義上給早中期肺癌患者帶來了治愈的希望。

錢遠宇教授：EGFRm+NSCLC一線TKI的排兵布陣

解放軍總醫院第一醫學中心的錢遠宇教授指出，近些年，EGFR-TKI藥物的更新換代很快，目前已從第一代發展到第三代TKI。面對三代同堂的情況下，EGFR-TKI 如何排兵布陣以實現最佳生存獲益，是臨床值得探討的重要策略。

目前，晚期EGFRm+NSCLC的一線治療模式主要包括：“1+3”（一代TKI序貫三代TKI）、“2+3” （二代TKI序貫三代TKI）、“3+X”（三代TKI治療進展后根據靶點采用相應靶藥）。那么，臨床該如何選擇用藥模式為患者謀取更多獲益呢？

■1+3 vs 3+X方案如何選擇？

III期臨床FLAURA研究顯示，與第一代EGFR-TKI 10.2個月的中位PFS相比，奧希替尼組的中位PFS達到前所未有的18.9個月（HR=0.46；95%CI：0.37-0.57；P<0.001 ）；

最終分OS分析顯示奧希替尼一線治療顯著延長總體生存至38.6個月，是首個取得有統計學差異的OS獲益的EGFR-TKI。

且研究結果證實，奧希替尼對比標準治療組一線治療EGFRm+患者，具有良好的中樞神經系統（CNS）療效，同時降低患者CNS進展的風險。

目前，基于奧希替尼一線應用表現出的良好成績，美歐日亞四大指南一致性推薦奧希替尼的一線首選用藥地位。

此外，如果考慮到“1+3”用藥模式的真實世界情況，真實世界中二線有機會接受奧希替尼治療的患者不到1/4，只有少數患者二線有機會接受奧希替尼治療，“好藥先用“的理念對于患者來說可能是更好的選擇。

■1+3 vs 2+3方案如何選擇？

“1+3”與“2+3”方案的選擇可以綜合療效、安全性和藥物可及性三個方面來考量。

首先，從療效上看，LUX-Lung 7研究結果證實，二代TKI阿法替尼較吉非替尼一線治療的生存獲益相當；

而ARCHER1050研究中，雖然達可替尼較吉非替尼取得了PFS上的顯著獲益，但達可替尼和吉非替尼治療全體患者OS曲線兩度交叉，P值為0.0438，亞洲患者兩組OS相當（34.2個月 vs 29.1個月，P=0.1879），并未取得OS上的顯著獲益。

其次，從安全性上看，間接比較主要III期研究數據發現，奧希替尼一線治療不良反應發生率和劑量調整比例較低，患者耐受性更高。而阿法替尼和達可替尼治療期間有一大部分患者需要進行劑量調整，從而影響患者依從性。

最后，從藥物可及性上來看，二代TKI一線治療耐藥后能使用奧希替尼的患者比例十分有限；且相關研究結果顯示，相比二代TKI, 一代TKI耐藥后繼發T790M+發生率似乎更高。

一代TKI吉非替尼已列入4+7城市藥品集中采購品種，藥品價格已經大大降低。因此，對于患者而言，相較于“2+3”，“1+3”或為一種性價比更高的治療方案。

孟棄逸教授：吉非替尼聯合化療方案，帶來更多獲益

首都醫科大學附屬北京胸科醫院孟棄逸教授從我國肺癌治療現狀出發，圍繞肺癌吉非替尼靶向聯合化療策略，為晚期NSCLC聯合治療帶來了更多治療機遇。

一代EGFR-TKI吉非替尼作為首個肺癌靶向治療藥物，是EGFR突變治療里程碑。為了更大范圍地擴大獲益患者類型，臨床一直在探索靶向聯合治療策略是否能帶來更多獲益。

多項研究證實EGFR-TKI聯合化療具有協同抗腫瘤活性，如吉非替尼可抑制非小細胞肺癌細胞株中胸苷酸合成酶(TS)的表達；TS表達水平較低似乎與培美曲塞治療效果的改善有關，兩者結合具有協同抑制作用。

目前，包括維持治療、間插化療、同步治療在內的EGFR-TKI聯合化療模式已在臨床進行了長期探索。

INFORM研究、ISCAN研究、JMIT、NEJ009等研究結果分別證明吉非替尼維持治療、間插化療、同步治療均可以改善EGFR突變的NSCLC患者的PFS，顯著改善患者生存。

而納入18項研究的Meta分析進一步證實，通過12種一線治療方案，吉非替尼聯合培美曲塞化療一線治療可為晚期NSCLC帶來最佳PFS和OS。

目前，已有多個權威指南推薦吉非替尼聯合化療用于EGFRm+晚期NSCLC治療。探索三代TKI奧希替尼聯合化療在EGFRm+局部晚期/轉移性NSCLC的FLAURA2 研究正在進行中，期待未來能給靶向聯合化療帶來更多證據支持。

革命之路：理論結合實踐，規范診療提升獲益

徐濤教授：晚期NSCLC治療病例診療分享及探討

太原市中心醫院的徐濤醫生在會議現場分享了一例T4N2M1伴EGFR 19del突變的肺腺癌老年女性患者的診療經歷。

2018年1月~2019年5月，該患者開始接受埃克替尼（125mg TID PO）治療，2019年5月~2019年8月，因患者無法耐受腹瀉與皮疹，改予吉非替尼治療；2019年8月10日，復查胸部CT顯示右肺多發磨玻璃結節、左上肺及右肺門占位，疾病發生進展；

2019年8月22日 ，對左鎖骨上淋巴結穿刺檢測發現EGFR T790M、L858R 突變，8月30日改為奧希替尼靶向治療，患者接受奧希替尼治療后肺部病灶得到改善；

2020年2月16日，予胸水引流，送檢TCT提示腺癌，胸水行基因檢測到EGFR L858R突變。修正診斷該患者為非小細胞癌(肺腺癌 cT4N3M1a 胸腔 Ⅳ期 EGFR L858R突變)。

針對該患者后續的治療選擇（靶向、抗血管治療或化療等），是否停用奧希替尼采取一般支持對癥治療等問題，與會專家進行了精彩的探討。

與會專家認為，該患者可以繼續奧希替尼治療觀察一段時間，如果情況沒有改善或可加用抗血管生成治療（貝伐單抗或安羅替尼），如果患者耐受性較好，可以選擇化療。

小結

我國肺癌診療事業的進步需要醫患共同努力推進，“重走革命路——肺癌規范診療基層巡講”仍在一直進行中，未來將有更多會議開展，更多專家學者參與，為提升基層肺癌診療規范化水平加快速度。

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