骨肉瘤靶向治療的研究成果及發覺~

1 情況詳細介紹

骨肉瘤是最普遍的原發性惡變骨腫瘤，常見于青少年兒童及四十歲之上的成人。歷經數十年的發展趨勢，骨肉瘤的基本醫治已規范化。在中國每個骨腫瘤管理中心，根據新輔助化療-手術治療-手術后輔助放化療的綜合性醫治已完成了60%-70%的五年生存率。

殊不知，針對放化療實際效果較差及其無法承受放化療的病人，現階段的二線醫治仍重重困難。除此之外，因為骨肉瘤高寬比的異方差性以及相對性較低的患病率，對于特殊驅動基因的精確靶向治療也困難重重。

但謎霧中仍有黎明，診療科技人員的勤奮努力已產生一線希望，文中簡略梳理了現階段的研究成果及方位。

2 骨肉瘤普遍的驅動基因

甲狀腺濾泡狀癌蛋白激酶酪氨酸激酶（RTK）有關方式

RTK是多種多樣涉及到細胞生長、繁衍、存活有關數據信號通路的上下游重要分子結構。RTK的出現異常增加或激話性突變會造成 中下游數據信號的不斷激話，從而造成 腫瘤體細胞不會受到控制地生長發育。

對于RTK設計方案的多靶標酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是現階段骨肉瘤靶向治療中獲得進度更快的藥品類型。以安羅替尼、阿帕替尼為意味著的國內TKI，及其瑞戈非尼、帕唑帕尼等為意味著的進口藥品，在很多的骨肉瘤臨床教學中早已確立了其關鍵使用價值，在文中中已不過多闡釋。

值得一提的是，現階段已在探尋將TKI用以手術前的新輔助治療環節，與放化療協同應用，致力于減少放化療毒副作用、減少醫治治療過程這些，有關臨床試驗已經進行中。

甲狀腺濾泡狀癌TP53

TP53突變是骨肉瘤中最普遍的致癌物質驅動器要素。盡管它是最開始被了解的驅動基因之一，其作用論述也十分詳細，可是目前為止基本上全部對于TP53突變的藥物研發均無法取得成功。

因為TP53突變也高頻率出現在別的腫瘤中，現階段有一些別的瘤種的TP53突變靶向治療臨床試驗已經進行中，且獲得了一些讓人喜悅的進度。比如2020年英國FDA和歐盟國家EMA授于了TP53抑制劑APR-246（PRIMA-1 MET）的孤兒藥和迅速審核安全通道資質。

因為靶向治療“異病同治”的核心理念，若以APR-246為例子的藥品最后能在別的腫瘤中獲得明顯功效，其在骨肉瘤中的實際效果也非常值得希望。

甲狀腺濾泡狀癌細胞周期有關分子結構

骨肉瘤中常常能檢驗到管控細胞周期有關分子結構的突變，比如CCNE1增加、RB1降解、CDK4/6增加等，在其中CCNE1增加在好幾個瘤種中被覺得與放化療抗藥性相關。

CCNE1增加在骨肉瘤中出現頻率可達到30%之上，盡管現階段沒有立即對于CCNE1的靶向治療藥物，但根據功效于其中下游的細胞周期蛋白質CDK1/2/5/9、應用多靶標CDK抑制劑如Dinaciclib開展醫治，從理論上是行得通的，亦有精英團隊應用骨肉瘤PDX細胞模型獲得了確立的治療效果。

單純性的CDK4/6增加關鍵出現在低等其他骨肉瘤，殊不知CDK4/6增加的腫瘤常主要表現為顯著的放化療抗藥性（如骨旁骨肉瘤、脂肪肉瘤），因而若其出現在高級別骨肉瘤的突變譜中，是不是會和CCNE1增加一樣造成 放化療不比較敏感，是非常值得關心的一個難題。

CDK4/6抑制劑如哌柏西利、Abemaciclib也是細胞周期蛋白質行業最完善的藥品之一，在乳腺癌和脂肪肉瘤中的醫治中已占有非常高的部位。殊不知因為單純性CDK4/6增加在高級別骨肉瘤中比較罕見，對于該突變設計方案臨床試驗將十分困難。

若是對于帶上多種多樣異常致癌物質突變的骨肉瘤，定義CDK4/6增加拷貝數的cut off分辨適應證也是一大難題。除此之外，CDK4/6抑制劑的治療費、血夜毒副作用及off label應用的有關風險性全是危害其精準醫療應用的極大阻礙。

甲狀腺濾泡狀癌PTEN-PI3K-AKT-TSC1/2-mTOR通路

該數據信號通路是經典的蛋白質生成、細胞生長等有關的關鍵構成部分，在骨肉瘤中該通路好幾個有關分子結構均被檢驗到，比較高頻率的突變為PTEN及TSC1/2，在其中抑癌基因PTEN的突變出現在超出50%的高級別骨肉瘤中。

該通路涉及到分子結構多種多樣，也為靶向治療產生了一定機遇。比如骨肉瘤二線醫治藥品中的依維莫斯便是典型性的mTOR抑制劑，已被納入英國我國綜合性癌病互聯網（NCCN）醫治手冊。

但依維莫斯只有抑止mTORC1，對mTORC2的特異性十分小，這也可能是依維莫斯單藥對骨肉瘤功效比較有限的關鍵緣故之一。

針對該通路的上下游一部分，盡管PTEN做為抑癌基因沒法成靶，但對于PI3K突變的藥物研發獲得了讓人喜悅的成效。在乳腺癌中，PI3K抑制劑Alpelisib明顯提升 了PI3KCA遺傳基因突變病人的愈后，并已得到 英國食品類藥監局（FDA）準許。

可是，相近哌柏西利在骨肉瘤中的困境，PI3K突變在骨肉瘤中比較罕見，且該藥有造成 血糖升高的不良反應。而針對PTEN突變的病人，即便 在乳腺癌中仍處在臨床試驗環節，探討PI3K抑制劑對PTEN突變骨肉瘤是不是合理仍為時過早。

甲狀腺濾泡狀癌BRCA及同源重組恢復缺點HRD

BRCA是關鍵的抑癌基因，其在骨肉瘤中的突變頻率也非常高，能夠變成腫瘤產生的起止要素。有研究發現超出80%的骨肉瘤主要表現為BRCA樣燃氣表，即大面積段的單多肽鏈突變、雜合性遺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）這些。BRCA突變造成 的HRD沒法恢復DNA損傷，這就為PARP抑制劑的應用產生了機遇。

PARP抑制劑如奧拉帕利在BRCA突變/HRD病人里能造成“生成至死”的實際效果，導致腫瘤體細胞的很多身亡，其臨床數據也十分震撼，現階段在一部分卵巢癌及乳腺癌中已變成一線用藥。

充分考慮BRCA突變在骨肉瘤中的普遍存有，在突變呈陽性/HRD的骨肉瘤中試著PARP抑制劑是非常值得希望的。2020年6月，哈佛大學Dana Farber癌病管理中心也起動了在PARP抑制劑醫治骨肉瘤的II期臨床試驗，意味著了骨肉瘤靶向治療新的領域的發展。

此外，HRD的評定依靠比較嚴苛詳細的轉錄組測序，其檢驗范疇也不但僅限于BRCA突變，因而對HRD的評定結果務必慎重。

甲狀腺濾泡狀癌ATRX與端粒

相對性于能造成 PARP抑制劑比較敏感的HRD，ATRX突變反而會造成 端粒增加（ALT）確保同宗充裕恢復。ATRX突變在骨肉瘤中占20%-30%上下，在別的腫瘤包含軟組織肉瘤中也甚為普遍，以前被覺得是“不能靶”的突變。

但最近的基本研究發現，ATRX突變驅動器腫瘤的全過程依靠一種叫ATR的蛋白激酶，因而科學研究工作人員開發設計了ATR抑制劑對于ATRX突變病人。一樣在所述的Dana Farber骨肉瘤臨床試驗中，科學研究工作人員就選用了ATR抑制劑Ceralasertib做為實驗服藥。

甲狀腺濾泡狀癌流星蛋白激酶A/B

流星蛋白激酶（Aurora kinase，AURK）有著有詩意的名字，但AURK大家族的突變如AURKA、AURKB會造成 腫瘤的產生發展趨勢，其在骨肉瘤中也不少見。

AURK大家族突變的腫瘤可對多種多樣基本治療方式抗藥性，而AURK抑制劑的產品研發為這種腫瘤產生了一定的期待。現階段現有一部分臨床試驗試著探尋AURKA、AURKB抑制劑對骨肉瘤的功效，但離臨床醫學宣布運用仍有很遠距離。

甲狀腺濾泡狀癌MAPKKK-MAPKK-MAPK通路

以RAS-RAF-ERK為意味著的MAPKKK-MAPKK-MAPK通路也是多種多樣腫瘤中經常出現突變的高風險通路。在骨肉瘤中，盡管RAS（包含KRAS、NRAS等）和RAF（包含BRAF等）的突變在骨肉瘤中并不經常，但抑癌基因NF1的突變在骨肉瘤中頻率不低。

NF1的降解突變會造成 RAS的出現異常激話，后面一種根據MAPKKK-MAPKK-MAPK的聯級變大對腫瘤體細胞的生長發育出示十分明顯的數據信號。

在骨與皮下組織腫瘤行業，有報導提醒應用MEK抑制劑對NF1突變的腫瘤（如神經系統纖維瘤病）具備不錯的治療效果。

但特別注意的是，別的高寬比惡變腫瘤的工作經驗說明，獨立應用MEK抑制劑針對該通路突變的病案功效十分比較有限，尤其是RAS、RAF突變的病人，務必融合別的藥品開展協同醫治，這毫無疑問對骨肉瘤的臨床試驗進行產生了很大的阻攔。

3

未來展望

骨肉瘤現階段的基本治療方案主要是手術治療 放化療，一線治療方案的創新已停滯不前了近30年。盡管靶向治療在肺癌和乳腺癌中異彩紛呈，其在骨肉瘤的運用仍在抱被環節，很多藥品折戟沉沙于臨床試驗。

多靶標TKI的運用為骨肉瘤的醫治打開了新的突破點，但精確靶向治療還依靠大量的臨床醫學直接證據，并非一朝一夕就可進行。

伴隨著基礎研究的進度，很多原來覺得不能靶的突變靶標已出現了有關藥品，并在臨床試驗中異彩紛呈，比如2020年歐州腫瘤內科學會（ESMO）交流會報導了KRAS G12突變抑制劑的令人震驚實際效果。

創作者希望中國各棒骨腫瘤管理中心能進行大量的臨床試驗，或是針對極少數不易治病人在充足掌握病況的基本上開展嚴苛、健全的探討并以compassionate treatment的標準開展off label服藥。

除此之外，臨床醫生、臨床醫學科技人員、遺傳學家的進一步合作也可以加快骨肉瘤靶向治療的科學研究，抵抗這一具備高寬比社會發展不良影響的病癥。

權威專家介紹

李冰皓專家教授

李冰皓，博士研究生，主治醫生，浙大“臨床醫學優秀青年人才”培養目標。2007-二0一二年于上海交大醫科院獲臨床醫學專業學士學位證書，2012-17年提前錄取碩博連讀修讀浙大醫科院碩士研究生，師從于骨腫瘤權威專家葉招明專家教授，期內于2015-17年獲我國公派留學資質赴美哈佛大學醫學院聯培博士研究生新項目，師從于哈佛大學醫學院腫瘤免疫系統權威專家Mark C. Poznansky專家教授。畢業之后在浙江大學二院腦外科工作中迄今。

現為浙江大學二院腦外科主治醫生，參加臨床醫學及再生醫學科學研究工作中，主持人自然科學基金一項。近些年以第一作者或通訊作者在Cancer Research，Cancer Immunology Research，FASEB Journal，中華民族腦外科雜志期刊等發布專著8篇，最大每篇影響因子查詢9.727分，科研成果被Nature Reviews Clinical Oncology等著名刊物引入，在骨腫瘤國際性最大學術會ISOLS口頭上講演。獲中華民族腦外科雜志期刊社區論壇基本與骨病組二等獎、第一屆浙江腦外科學好柳葉刀獎二等獎等殊榮。

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