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檢測TMB究竟有哪些使用價值？怎樣檢測？權威專家來講解新版本的共識！

免疫治療是一種新式的防癌武器裝備，其療效與PD-L1表述高矮密切相關。但是，僅借助PD-L1表述挑選出的獲利群體還較為比較有限。近些年，多種科學研究確認了腫瘤突然變化負載（TMB）與PD-1/PD-L1單抗的療效也是有關聯性，或可變成免疫治療的另一療效預測和群體挑選的生物標志物。

今年10月，《中國癌癥防治雜志》公布了《腫瘤突變負荷檢測及臨床應用中國專家共識（2020年版）》（下稱《TMB共識》），對TMB的臨床教學運用開展了十分全方位地剖析。對于此事，醫療界腫瘤頻道欄目特聘《TMB共識》繪制權威專家之一、中山大學中心醫院章必成教授對《TMB共識》的內容開展講解，教你怎樣用好這一免疫治療新指標值！

TMB的界定與關鍵發展趨勢

專家共識1：TMB一般就是指特殊地區內細胞非同義突變的數量，一般 用每兆堿基有多少個突然變化表明（XX個突然變化/Mb）。TMB評定受樣版品質和總數、檢測基因尺寸、生信分析方式 等多種多樣要素危害，臨床醫學運用前要掌握TMB的應用領域。

不一樣檢測方式 得到的TMB應開展系統軟件評定，分辨是不是具備對比性。TMB標值可體現腫瘤內造成腫瘤新抗原體的發展潛力，與DNA修復缺點息息相關，在多種多樣腫瘤中錯配修復缺點（dMMR）和高寬比微衛星不穩定（MSI-H）病人具備較高的TMB。

TMB能夠 間接性體現腫瘤造成新抗原體的工作能力和水平，已被確認可預測多種多樣腫瘤的免疫治療療效。不論是機構檢測或血夜檢測得到的TMB結果，現階段在許多癌種上都覺得TMB跟免疫治療療效有一定的關聯性。縱覽TMB的科學研究發展趨勢全過程，有幾類關鍵的里程碑式惡性事件：

①2018年英國國立大學綜合性癌病互聯網（NCCN）非小細胞肺癌（NSCLC）手冊初次載入TMB做為NSCLC免疫治療的生物標志物。

②2020年的6月，英國食品類藥監局（FDA）準許第一個根據TMB表述的PD-1緩聚劑適應證（帕博利珠單抗單藥治療TMB-H且以往醫治后進度的末期實體腫瘤）。

TMB在不一樣免疫治療計劃方案的

預測功效不一樣

現階段，TMB的運用仍遭遇著很多難題和異議，盡管在一些科學研究中確認了其與免疫治療療效的關聯性，但在一部分科學研究中卻得到不一致的結果（TMB與療效無關聯性）。

章教授覺得，TMB在單藥免疫治療（包括PD-1/PD-L1/CTLA-4緩聚劑）或雙免疫治療的預測使用價值是較為確立的，但是在免疫系統協同放化療的科學研究中，TMB好像沒有那麼強的療效預測功效。這是由于放化療自身能夠 使腫瘤釋放出來新抗原體，更改了腫瘤微自然環境，造成 TMB的預測高效率降低。

如何選擇TMB的

檢測機會、可用癌種和群體？

專家共識2：機構TMB（tTMB）是一個新起的單獨免疫檢查點緩聚劑（ICIs）醫治療效預測標識物，與多種多樣腫瘤種類ICIs單藥或二種ICIs協同醫治的療效有關，已確認可做為泛癌種免疫治療療效的預測標識物。強烈推薦以往規范醫治后病癥進度且沒有更強替代療法的實體腫瘤病人，尤其是高TMB的病人開展TMB檢測，有利于擴張免疫治療獲利群體。我國群體TMB的單獨預測使用價值仍需大量回顧性分析認證。

章必成教授講解：假如病人經濟發展標準容許狀況下，應當在腫瘤診斷后或提前準備應用免疫治療以前都開展TMB檢測，但是實際上有時卻沒法元到。這是由于TMB檢測對機器設備有一定規定，并且檢測企業的資質證書是參差不齊的，因此 大量的情況下大家臨床醫學上是放到二線或后線醫治時元檢測，可是本人強烈推薦TMB檢測越快可能越更有意義。

2017年一項薈萃分析發覺tTMB對27種腫瘤的免疫治療有明顯的療效預測功效，該科學研究數據顯示tTMB與客觀緩解率（ORR）存有明顯關聯性（P＜0.001），提醒tTMB與PD-1/PD-L1緩聚劑療效存有強關聯性，為其泛癌種醫治探尋確立了基本。

這也告知我們在NSCLC、尿路上皮癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、乳腺癌、腎癌、黑色素瘤等惡變腫瘤中，TMB都值得、都應當檢測。針對別的癌瘤，假如經濟發展標準容許下，TMB檢測也是更有意義的。

血夜TMB和機構TMB

存有一定差別，二者應當呈相輔相成關聯

專家共識3：現階段科學研究直接證據顯示信息在NSCLC中bTMB與tTMB具備明顯關聯性，但bTMB檢測無統一標準。多種回顧性分析發覺高bTMB與NSCLC病人接受單藥ICIs醫治獲利明顯有關，但并未得到高級別創新性臨床實驗確認。

章必成教授講解：TMB有兩個檢測來源于，各自為機構和血夜。在病人可以取到腫瘤機構或有充足機構可儲存的狀況下，tTMB檢測肯定是優選。現階段早已有很多科學研究數據顯示，tTMB檢測的高效率較高，且被確認在好幾個癌種中與免疫治療療效中間的關聯密不可分。

但是，在臨床教學中經常會碰到沒法獲得腫瘤機構或病人不愿意再度穿刺活檢的狀況，這時候血夜TMB（bTMB）是個可選擇計劃方案。近些年，bTMB檢測的科學研究火爆，不論是海外或中國的實驗，大家都發覺bTMB與tTMB是有一定的關聯性，例如在肺癌行業就會有相對的結果。

需注重的是，bTMB和tTMB中間盡管有關聯性，可是預測功效并并不是一直保持一致，覺得二者的關聯應該是互為補充，在取不上機構狀況下，能夠 考慮到bTMB。

TMB檢測存有認知能力不夠和檢測不標準，

應獲得健全

許多醫師對TMB的了解存有著一些錯誤觀念或不夠，章教授覺得關鍵反映在下列四點：

①醫師了解不夠：

最先是對檢測實際意義并并不是尤其掌握，尤其是在上年發布的KEYNOTE-189科學研究中提醒TMB與免疫系統 放化療的療效不相干以后，大伙兒對TMB的檢測使用價值可能更不認同了。盡管TMB在免疫系統 放化療中預測效率較為低，可是在單免疫系統或雙免疫系統（PD-1緩聚劑 CTLA-4緩聚劑）醫治中的預測功效較為高。這一見解我們要確立。

②價錢較價格昂貴：

一次權威性的TMB檢測花費可能要幾萬塊元，用二代測序（NGS）方法來查驗可能也必須1-2萬元，這也是許多病人不元TMB檢測的緣故。

③檢測步驟不標準：

TMB檢測的規范化制訂遭遇著很多難題。其一，檢測樣版的搜集和解決，及其核酸提取、質量控制都應當嚴苛依照一定的規范開展，現階段中國欠缺統一的規范化步驟。

專家共識4：強烈推薦應用最近石蠟包埋腫瘤機構樣版開展tTMB檢測，待檢測機構應最先進行病理學質量控制并保證 惡變腫瘤體細胞數可以考慮檢測規定。為過慮胚系突然變化對事后tTMB評定的危害，應收集病人血細胞、唾沫或一切正常機構做為對比樣版。

提議優先選擇選用NMPA準許發售的核酸提取檢測試劑盒開展基因DNA獲取，tTMB檢測試驗室應依據具體要求創建適合的DNA試品質量控制規范和操作步驟，看待測DNA試品純凈度、濃度值及精彩片段化水平開展嚴苛質量控制。腫瘤原發灶與遠方遷移灶機構均可用以tTMB評定。

其二，是針對panel尺寸和檢測服務平臺的挑選，大家究竟該選全外顯子或是多少遺傳基因的panel？如何選擇適合的遺傳基因檢測企業？我們知道，各家企業挑選的NGS檢測深層可能不足，而許多中國權威專家覺得NGS檢測深層應當要超過500倍。

專家共識5：選用靶向治療轉錄組測序Panel開展TMB評定時，提議與全外顯子組轉錄組測序（WES）評定的TMB開展一致性評價。靶向治療轉錄組測序Panel覆蓋面積正常情況下不可<1.0Mb，最少合理測序深度應≥500X。

提議開展TMB檢測的靶向治療轉錄組測序Panel盡可能包含病人大量的別的分子結構遺傳物質，包含可具體指導靶向藥物治療的驅動器基因變異、與基因突變造成有關的免疫治療順向預測因素及其可能的免疫治療負向預測因素。

現有幾款NGS轉錄組測序儀獲我國NMPA準許用以臨床醫學遺傳基因檢測，不一樣試驗室可根據樣本數、時效性規定挑選不一樣轉錄組測序服務平臺。

專家共識6：根據靶向治療轉錄組測序Panel的TMB檢測要以WES檢測為金標準，列入危害蛋白編號的細胞突然變化，應確保驗出突變頻率＞5%的細胞突然變化，以確保TMB檢測值的精確性和可靠性；應借助ICIs療效隨診數據庫查詢對基因核對和突然變化驗出優化算法進行規范化科學研究；Panel檢測地區可危害TMB值，應根據最少1000例WES數據信息給予校準。另外提議應用對比樣版過慮胚系基因變異。

④TMB匯報講解依據不一樣癌種和企業的差別：

在不一樣癌種或檢測企業中，TMB的預測使用價值及其cut-off值都可能不一樣。這代表著不一樣服務平臺檢測出去的TMB界定不一樣，高TMB和低TMB是一個相對性的定義，不一樣企業的檢測匯報并不可以一概而論、立即比照。

專家共識7：TMB值在不一樣癌種中存有明顯差別，應根據ICIs臨床醫學療效明確閥值，才可以較大 可能挑選出ICIs醫治的潛在性獲利群體。特別注意的是，不一樣靶向治療轉錄組測序Panel的TMB檢測管理體系中間TMB閥值不可以通用性。

對于之上的錯誤觀念和營銷推廣難題，章教授覺得，大家最先應當把TMB檢測步驟開展規范化，并根據手冊制訂、巡講等方法來普及化TMB檢測的實際意義和運用，尤其是針對FDA獲準的有關適應證或NCCN手冊的內容應當做為關鍵強烈推薦。

檢測企業應當要有有關檢測資質證書和遵循標準，所出的匯報要真實有效。只有根據各組織的全方位勤奮，TMB檢測才可以邁向規范性、全民化，讓大量腫瘤病人獲利。

專家共識8：TMB匯報內容除關鍵敘述TMB測算標準和標值外，還應對于癌種的免疫治療實際意義開展講解；另外還需系統軟件評定Panel檢測的各種各樣驅動器基因變異狀況，以全方位解病人的腫瘤分子生物學特點，提議運用分子結構腫瘤醫治專家團方式（MTB）開展臨床醫學輔助管理決策。

TMB的三大研究內容

現階段大家對TMB的了解不夠，因而急待進行很多的臨床實驗來解釋TMB的各種各樣難題：

①我們要探尋在不一樣癌種、臨床醫學分期和治療方式中，TMB與療效的關聯。

②TMB是一種新式生物標志物、但并有缺憾，因而我們要探尋它與PD-L1表述、微衛星多變性（MSI）等別的生物標志物的關系。大家期待腫瘤病人可以接受多種多樣生物標志物的檢測，并開展綜合性分辨，來給與最好的醫治對策。

③新抗原體在腫瘤行業是較為新的定義，它就是指腫瘤產生突然變化后造成的新抗原體造成，因而可能與免疫治療實際效果相關，但并不一定的全部的腫瘤新抗原體都是有抗原性。TMB和新抗原體中間的關聯也尚需大家進一步科學研究。

權威專家介紹

章必成教授

• 中山大學中心醫院光谷分院腫瘤科

• 辦公室主任，副高職稱，博士研究生，碩導

• 國家衛健委能力建設和繼續再教育腫瘤學權威專家聯合會副主委

• 我國臨床醫學腫瘤學好免疫治療權威專家聯合會常委會

• 我國臨床醫學腫瘤學好患者教育權威專家聯合會常委會

• 中國抗癌協會腫瘤標示技術專業聯合會隨著確診與醫治專家團副處長

• 中國抗癌協會中西醫結合融合腫瘤技術專業聯合會初期臨床研究科學研究協作組副處長

• 湖北臨床醫學腫瘤學好免疫治療權威專家聯合會主委

• 《CSCO ICIs相關的毒性管理指南》編寫組權威專家

• 《CSCO ICIs臨床應用指南》編寫組權威專家

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