一文盤點 | EGFR非經典突變NSCLC患者的治療選擇及研究進展

過去的十年中，分子結構靶向藥物治療在各種惡變腫瘤醫治中獲得了史無前例的發展趨勢，在其中最引人注意的是EGFR酪氨酸激酶緩聚劑（EGFR-TKIs）靶向藥物治療末期非小細胞肺癌（NSCLC）。

伴隨著基因檢查技術性和驅動基因科學研究的逐步推進，除開最開始發覺EGFR經典突變（19外顯子缺少和21外顯子L858R突變）之外，更是多少見的突變也可能變成新式醫治靶標。文中匯總了EGFR非經典突變的種類，及其不一樣EGFR TKI在非經典突變中的目前功效數據信息。

EGFR非經典突變就是指除經典突變外的突變，以往科學研究顯示信息，EGFR非經典突變約占EGFR突變呈陽性NSCLC患者的10%~20%，關鍵包含外顯子18突變和外顯子20/21/19等其他低頻突變。

EGFR TKI是EGFR比較敏感突變患者的一線規范治療方案。頭死對頭創新性臨床實驗顯示信息，第二代和第三代EGFR TKI功效好于第一代EGFR TKI。奧希替尼比照第一代EGFR TKI顯示信息出OS的明顯獲利和優良的耐受力。可是針對EGFR非經典突變患者，目前的EGFR TKI是不是一樣合理？

迄今為止，基本上全部比照不一樣EGFR TKI的頭死對頭臨床實驗均限于EGFR比較敏感突變（19外顯子缺少和21外顯子L858R點突變），包含LUX-Lung7（阿法替尼vs 吉非替尼）、FLAURA（奧希替尼 vs 厄洛替尼或吉非替尼）、ARCHER-1050（達可替尼vs吉非替尼）。而LUX-Lung3和LUX-Lung6這兩項科學研究則評定了阿法替尼比照放化療在全部EGFR突變患者中的功效。

關鍵非經典突變

除20外顯子插進外，最普遍的EGFR非經典突變包含G719X(G719S、G719A、G719C和G719D)，S768I、L861Q點突變，各自坐落于18、20和21外顯子。這三類突變各自占全部EGFR突變的3%、1%和1%。G719X一般 與別的EGFR突變并存。

LUX-Lung3和LUX-Lung6歸納剖析中，75例非經典突變患者接受阿法替尼醫治，在其中，各自有18、16、8例患者帶上G719X、L861Q和S768I突變，客觀緩解率（ORR）各自為78%、56%和100%，負相關無進度存活期（PFS）各自為13.八個月、8.兩個月和14.七個月。

最近一項來源于日本的II期科學研究顯示信息，“關鍵”非經典突變患者對奧希替尼較比較敏感（表1）。G719X（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8）突變患者的ORR各自為53%、78%和38%，負相關PFS各自為8.兩個月、15.兩個月和12.3個月。

III期NEJ-002（吉非替尼 vs 放化療）亞剖析數據顯示，G719X、S768I、L861Q突變對吉非替尼不比較敏感，ORR為20%。最近，一項III期科學研究顯示信息，吉非替尼協同雙藥放化療可改進PFS和總存活期（OS），但毒副作用也提升。EGFR TKI協同放化療在EGFR非經典突變患者中可能合理，但必須進一步認證。

現階段，無回顧性分析探尋達可替尼和厄洛替尼在EGFR非經典突變患者中的功效。

有幾類真實的世界科學研究探尋了第一代EGFR TKI的功效（表1）。整體上，這種藥科學研究顯示信息出第一代EGFR TKI在EGFR非經典突變患者中不一樣的功效。

但關鍵EGFR非經典突變與EGFR比較敏感突變另外存有時，ORR好像與僅帶上EGFR比較敏感突變時相近。除此之外，G719X、L861Q突變并存時對第一代EGFR TKI輕中度比較敏感。

表1 關鍵EGFR非經典突變在不一樣EGFR TKI中的臨床數據

一項在中國臺灣進行的描述性研究多管理中心科學研究中，厄洛替尼/吉非替尼在G719X (n = 78)、L861Q (n = 57)或S768I (n = 7)突變患者中的ORR各自為37%、40%和33%。在我國進行的一項真實的世界科學研究中，第一代EGFR TKI在關鍵EGFR非經典突變患者中顯示信息出一定抗腫瘤特異性，ORR為21%~47%。

一些真實的世界科學研究也探尋了不一樣EGFR TKI的功效。一項單管理中心回顧性分析探尋了厄洛替尼/吉非替尼（n=14）和阿法替尼（n=10）在G719X/L861Q/S768I突變患者中的功效。

數據顯示，厄洛替尼/吉非替尼組和阿法替尼組的負相關PFS各自為2.6個月和18.3個月（P=0.12），ORR各自為57%和70%。

根據現階段的科學研究數據信息，學者強烈推薦阿法替尼或奧希替尼可考慮到用以關鍵EGFR非經典突變初治NSCLC患者的一線醫治。醫治挑選最后在于醫師的挑選和別的要素。潛在性神經中樞系統軟件（CNS）特異性是關鍵的考慮到要素。

最近一項科學研究顯示信息，EGFR非經典突變在EGFR突變呈陽性CNS遷移患者中較普遍（54%），盡管阿法替尼和奧希替尼被證實對腦轉合理，并能降低CNS進度風險性，但其在EGFR非經典突變患者中的科學研究數據信息比較有限。

別的EGFR非經典突變

01 外顯子18（G719X以外）

除開G719X，學者已發覺了NSCLC中坐落于外顯子18的別的突變，包含E709X（~0.3%）和外顯子18缺少突變（~0.3%）。二項回顧性分析中，第一代EGFR TKI在E709X突變（n=8、n=18）患者中的ORR各自為53%和50%。另一項科學研究中，8例E709X突變患者接受阿法替尼醫治，在其中3例患者減輕。

在一項科學研究的數據庫查詢中，學者發覺了2例18外顯子缺少突變患者，均對阿法替尼醫治有回復。比較之下，在接受第一代EGFR TKI醫治的4例患者中，僅有1例患者有回復。

02 外顯子19

非經典19外顯子突變包含少見更換突變比如L747P/S突變、插進/缺少突變比如L747_A750>P突變和插進突變比如I744_K745KIPVAI突變。這種少見突變對EGFR TKI好像顯示信息出不一樣的敏感度，突顯了精準檢驗和19外顯子突變亞歸類的必要性。

一項科學研究顯示信息，L747P/S突變對第一代EGFR TKI抗藥性而可能對阿法替尼比較敏感，5例接受阿法替尼醫治的患者中，有4例回復。KCSG-LU15-09科學研究中，1例L747S突變患者對奧希替尼醫治回復。

插進/缺少突變雖被分類為19外顯子突變，但其在不一樣EGFR TKI中好像有不一樣的敏感度。比如，L747_A750>P與對厄洛替尼回復不錯有關。最近，一項科學研究中，19外顯子插進/缺少突變（n=4，不包括L747_A750>P）對阿法替尼回復。

03 20外顯子（S768I和T790M突變以外）

除S768I以外，20外顯子的別的突變包含L774C、R776X、V785M和Q787Q突變。臨床前研究中，這種少見突變腫瘤體細胞在阿法替尼和奧希替尼（比照第一代EGFR TKI）中顯示信息出不錯的抗腫瘤特異性。

04 21外顯子（L861Q突變以外）

一項臨床實驗顯示信息，L858M、Del21、H870R和L861P突變患者對阿法替尼醫治回復。最近發布的一個病例報道中，1例帶上R670W (exon 17)、H833V和H835L突變患者對吉非替尼抗藥性，接著，該患者對事后阿法替尼回復，抗藥性后，對奧希替尼醫治回復。

復合型突變

最近數據信息顯示信息，達到25% EGFR突變NSCLC患者存有復合型突變。復合型突變對EGFR TKI的敏感度或抗藥性好像非常大水平中受隨著突變的危害。若已經知道二種突變均對某一EGFR TKI比較敏感，功效一般 可與單獨非經典突變功效非常。反過來，若敏感度和抗藥性突變并存，則敏感度會減少。

在阿法替尼醫治非經典突變患者數據庫查詢中，40例患者帶上復合型突變接受阿法替尼醫治。在其中，26例患者帶上最少一種“關鍵”非經典突變。在可評定患者中，ORR為77%，負相關減輕延遲時間（DOR）為16.6個月。

II期KCSG-LU15-09科學研究中，4例（2例患者帶上G719X L861Q、2例患帶上S768I G719X）患者帶上復合型突變，4例患者中3例患者對奧希替尼回復。

結果和強烈推薦

根據現階段的科學研究數據信息，創作者提議，考慮到阿法替尼或奧希替尼做為關鍵EGFR非經典突變患者的一線治療方案挑選。

實際上，根據LUX-2、3和6的亞剖析結果，阿法替尼已獲準用以非抗藥性少見突變NSCLC的醫治。圖1例舉了可能從阿法替尼或奧希替尼醫治中獲利的實際少見突變種類。

圖1 重要EGFR非經典突變種類

針對包含T790M突變的復合型突變，奧希替尼是唯一獲準的EGFR TKI。18外顯子缺少突變和一些19外顯子插進/缺少突變對阿法替尼或奧希替尼比較敏感。

論文參考文獻

Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non-small-cell lung cancer: focus on osimertinib (AZD9291). Onco Targets Ther. 2017 Mar 22;10:1757-1766. doi: 10.2147/OTT.S100650. PMID: 28367058; PMCID: PMC5370386.

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