近兩年，免疫抑制劑無疑是最成功的腫瘤免疫療法之一，已經改變了NSCLC的治療前景。目前獲批用于肺癌的四大PD-1/L1將晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，讓一部分幸運的晚期患者獲得了免死金牌。但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者生效，如何讓更多的患者能夠獲益于免疫治療，如何進一步提升免疫治療的有效率，是腫瘤學家們現在和未來積極探索的方向。

除了T細胞外，人類自然殺傷NK細胞也會表達PD-1，并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力，那么，將PD-1和NK聯合起來會不會組成抗癌的王炸呢？

近日，這個設想由國內的研究團隊率先實錘，并發表在國際頂級期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

1，客觀緩解率翻倍！NK+PD-1成為阻擊非小細胞肺癌的王炸組合

這項研究由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展，目的是評估派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中是否安全有效。

研究最終招募109例PD-L1高表達非小細胞肺癌患者，隨機分為A組（55例）、B組（54例）。參加這項隨機試驗的大多數患者是現吸煙者或既往有吸煙史者，患有非鱗狀組織學腫瘤，并且以前接受過一線系統治療。

試驗設計：

這項實驗設計的目的非常明確，分為A，B兩組。

A組接受PD-1（派姆單抗）+同種異體NK細胞治療。（1個NK細胞治療過程包含2個周期，每周期28天，在第一個周期的第12、13和14天和第二個周期的第26、27、28天共進行6次NK細胞輸注。）

B組患者僅接受派姆單抗，在21天周期的第1天注射（10 mg/kg），直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

實驗結果：

這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。

NK助力免疫治療，有效率翻倍

通過放射學評估客觀緩解率，并根據實體腫瘤緩解評估標準（RECIST）指南進行判斷，所選患者的ORR為27.5%，A組的ORR為36.5%，明顯優于B組的18.5%。

這表明，派姆單抗聯合NK細胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療近1倍。此外，A組患者在采用派姆單抗聯合NK細胞治療后，腫瘤最大橫向直徑（MTD）顯著縮短。

NK細胞數量顯著增加

值得注意的是，聯合處理后，NK細胞從占總細胞群的8.76％±4.06％增長到20.67％±5.31％，翻了將近三倍，有趣的是，治療后A組Th1細胞因子的水平顯著增加，這些細胞因子包括IL-2，TNF-β和IFN-γ，增強抗感染免疫能力。

聯合治療后，A組淋巴細胞，尤其是NK細胞的數量顯著增加。

CTC等腫瘤標記物顯著下降

盡管在B組中發現了對派姆單抗治療有一定療效的事實，但在聯合治療后，A組中癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）或碳水化合物抗原125（CA125）的水平均顯著降低。

與B組的派姆單抗治療方案相比，A組的聯合治療方案治療后血液循環腫瘤細胞（CTC）明顯減少。CTC的減少反映了NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復發轉移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。

總生存期顯著延長

在數據截止時，A組患者的平均總生存（OS）為15.5個月（圖A），比B組患者更長。在所分析的所有亞組中均一致觀察到A組患者接受聯合治療的益處。

在PD-L1 ≥50％的患者中，A組患者的中位OS為17.0個月，比B組患者的中位OS更長。此外，接受多療程NK細胞輸注的患者的中位OS明顯長于僅接受單療程NK細胞輸注的患者。

無進展生存期顯著延長

A組患者的中位無進展生存期（PFS）為6.5個月，優于B組患者。在所分析的所有亞組中，都始終觀察到A組患者接受聯合治療的益處。PD-L1 TPS為50％或更高的A組患者的中位PFS為7.0個月，比相應的B組患者更長。

安全性良好

此外，在整個試驗過程中，治療耐受性良好。研究者先前的試驗證實NK細胞輸注沒有嚴重的副作用，因此不良反應應歸于派姆單抗所致，但不良事件均可控，對癥治療后所有癥狀均緩解。

NK細胞強大的抗癌功能

與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效。因為它的激活不依賴于腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經過免疫系統的抗原辨識反應才確定“攻擊”目標。

NK細胞游弋在全身血管行使免疫監視功能，它能在第一時間發現并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。

而對于癌癥患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細胞在骨髓內的分化、成熟；另一方面，因為癌細胞的侵害，身體中殘存的NK細胞戰斗力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細胞的情況。所以，健康時的NK細胞比得病時的細胞活性更強、殺傷力更勝一籌。

在這項研究中，具有激活狀態和細胞毒性狀態的人類高活性NK（HANK）細胞來自適當的同種異體供體。

輸注擴增NK細胞后，患者的NK細胞數量顯著增加，但僅用派姆單抗治療的患者對血液中的NK細胞數量未顯示任何顯著影響，這表明患者中的NK細胞的增加是由供體來源的NK細胞引起的。

而研究者們發現，將派姆單抗與同種異體NK細胞療法聯合使用可顯著增強免疫功能，特別是細胞免疫。

此外，公認的循環腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉移并減輕殘余腫瘤負荷。

此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，并為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供全新的治療方案。

關于NK細胞的更多研究

經過幾十年的臨床研究，世界上已經實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。

目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟，正在進行廣泛的臨床研究，詳情可以咨詢醫學部關于NK細胞的更多研究信息。

小編堅信，將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷涌現，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！

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免疫王炸組合！國內首個NK細胞聯合PD-1治療非小細胞肺癌數據出爐