奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC后進展的應對策略，打破耐藥窘境

探討奧希替尼獲得性耐藥后的可行治療方案是后續治療的關鍵。

肺癌是惡性腫瘤中的“頭號殺手”，嚴重危害全球人類健康，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%^[1]?酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）相比含鉑雙藥化療可更顯著地延長無進展生存（PFS），使TKIs成為EGFR+肺癌的標準治療方案。

FLAURA研究中第三代TKI奧希替尼的顯著生存獲益使其躍然成為一線治療方案^[2]，對于如何應對奧希替尼治療后的獲得性耐藥也成為了亟待解決的問題，因此對其耐藥機制和潛在治療方案的探討對后續治療至關重要。

奧希替尼耐藥的評估

奧希替尼與其他肺癌靶向治療的耐藥進展類似，包括緩慢進展、快速進展、腦轉移瘤寡進展和全身擴散轉移。

組織活檢以評估常見驅動基因突變位點以及組織學診斷是評估奧希替尼耐藥機制的金標準，但仍需綜合臨床癥狀以及胸、腹、盆腔以及中樞神經系統的影像學結果判定進展情況。

奧希替尼獲得性耐藥機制及潛在治療方案

自2013年奧希替尼首次用于臨床以來，對其獲得性耐藥的機制研究一直是研究熱點^[3]，現發布的耐藥數據主要集中在≥2線治療的患者。現有研究結果顯示奧希替尼獲得性耐藥機制主要為間質表皮轉化因子（MET）突變、EGFR C797X、組織學類型轉化和致癌基因融合四種。

■MET突變（7%-24%）

在奧希替尼耐藥患者中最常見的旁路途徑是MET擴增。在使用奧希替尼治療的患者中，有10%-24%的患者出MET拷貝數改變^[4]。通過二代測序（NGS）或FISH對所有活檢組織進行MET擴增評估，可確定哪些患者可能受益于MET和EGFR聯合抑制。

TATTON的研究中48例三代TKI治療后進展患者存在MET擴增，對奧希替尼/沃利替尼的客觀緩解率為30%，中位緩解持續時間為7.9個月^[5]。SAVANNAH和ORCHARD研究提示，在接受奧希替尼治療后獲得性MET擴增或MET外顯子突變的患者中也存在應答病例。

因此對于無法參加MET/EGFR-TKI試驗的患者，可以考慮超說明書使用這種聯合藥物治療。最后，在MET擴增的應答患者中也可以觀察到雙特異性MET/EGFR抗體JNJ-372^[6]。

重要的是，對于接受MET/EGFR-TKI聯合治療的MET擴增患者，其治療效果仍有待觀察。

■EGFR C797X （0-29%）

EGFR 20號外顯子C797S位點突變是最早發現的耐藥機制之一。C797S是絲氨酸取代了半胱氨酸的錯義突變，位于EGFR的酪氨酸激酶區，使第三代EGFR-TKI無法在ATP結合域內繼續形成共價鍵，導致EGFR-TKI失去了阻斷EGFR通路的作用。

奧希替尼治療后的EGFR C797X突變發生率高達28%，但在一線FLAURA試驗的血漿樣本中卻顯著降低（7%）^[7]。雖然靶向C797S的最佳策略尚未確定，但已經出現了多種潛在的治療方法。

在一項納入21例EGFR C797S患者的研究中有7例對EGFR/MET雙特異性抗體JNJ-372有反應^[8]。在另一項I期試驗中，奧希替尼和耐昔妥珠單抗在4例C797S陽性患者中產生2例應答^[9]。

U3-1402同樣在3例C797S患者中出現2例部分緩解^[10]。目前正在進行的36項臨床試驗中，C797S陽性患者在使用上述3種治療方法。此外，ORCHARD也在研究吉非替尼和奧希替尼聯合治療對一線奧希替尼后出現C797S突變的患者的療效。

表2 對于奧希替尼用藥后進展的患者現有的公開臨床研究項目

■組織學類型轉化（2%-15%）

在奧希替尼一線治療中，約15%的疾病進展患者發生了組織學改變；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治療后癌癥進展的患者存在小細胞組織學類型轉化^[11]。因此對進展病灶的組織活檢在后續治療中至關重要。

EGFR+NSCLC中的小細胞肺癌轉化與RB1-信號丟失、TP53介導的腫瘤抑制和EGFR信號的丟失密切相關。當發生小細胞肺癌轉化時，建議使用鉑+依托泊苷化療。

在58例EGFR+小細胞肺癌轉化的回顧性研究中，54%的患者對鉑+依托泊苷存在臨床應答^[12]。從發現組織類型轉化后觀察的中位生存時間是10.9個月（95%CI：8.0-13.7個月）。

值得注意的是，其中17例接受了免疫治療（納武利尤單抗單藥或Ipilimumab+納武利尤單抗聯合治療）的患者均無反應，因無一例接受免疫治療聯合化療，因此尚不清楚化學免疫療法在EGFR+伴小細胞肺癌轉化中的作用。

EGFR+小細胞肺癌轉化的另一個問題是化療時或化療后是否繼續使用奧希替尼。盡管轉化后的小細胞肺癌克隆可能對EGFR抑制劑不敏感，但亞克隆可能是異質的，腺癌在小細胞肺癌轉化后可重新出現，這為在鉑+依托泊苷治療時或治療后繼續使用奧希替尼治療提供了臨床依據。

重要的是，當SCLC轉化患者的疾病在未來再次進展時，最好（如果可行）重復組織取樣，以確定哪個組織學類型的克隆推動進展，并指導后續治療。

■致癌基因融合（1%-10%）

現已確定了奧希替尼治療后的RET、ALK、BRAF、FGFR3等致癌基因的獲得性融合。雖然少見，但融合似乎激活了旁路信號通路并驅動了突變。

像MET旁路途徑一樣，EGFR+改變融合蛋白的抑制劑是一種新的治療策略，并在一些病例報告中已證明有效性。其中2例患者（1例在二線奧希替尼后獲得CCDC6-RET，另1例在阿法替尼治療后獲得NCOA4-RET）隨后接受奧希替尼和普拉替尼（BLU-667）治療均證實有部分應答。

第3例患者在阿法替尼治療后出現CCDC6-RET融合，并證明用奧希替尼和卡博替尼治療后疾病得到了控制^[13]。

Offin等報道了2例經奧希替尼治療后獲得性EML4-ALK融合的病例，這兩例均得益于EGFR和ALK-TKIs聯合治療（阿來替尼或克唑替尼）的臨床應用^[14]。

一例接受奧希替尼治療后獲得性AGK-BRAF融合的患者予以奧希替尼+曲美替尼聯合用藥后因放射檢查發現結腸微穿孔而停止治療，這強調并非所有的TKI組合都是可耐受的，最好在前瞻性臨床試驗中進行評估^[15]。

■奧希替尼治療進展后的化療

建議對使用奧希替尼治療癌癥進展未確定靶向耐藥機制的患者進行臨床試驗。ORCHARD試驗將一線奧希替尼進展后的患者進行了生物標志物匹配和非匹配的治療對比，并將提供關于最佳二線治療策略的重要數據。

對于那些不能進行臨床試驗的患者，含鉑的化療仍然是標準治療方案。IMPRESS III期臨床試驗研究評估了吉非替尼或安慰劑聯合二線鉑類化療的益處，結果顯示無PFS或總生存（OS）獲益。

但是，最近3項III期研究的結果表明，吉非替尼聯合化療在一線治療中可能有顯著的OS獲益。同時我們等待來自FLAURA2研究的數據。

■免疫治療

PD-(L)1抑制劑（IO）單藥療法在EGFR突變型NSCLC中幾乎沒有效果^[16]。盡管我們的實驗表明，不管PD-L1表達如何，在一線后的治療使用IO應答率小于10%，中位持續時間小于1個月，但近來IMMUNOTARGET注冊的數據顯示PD-L1高水平可預測EGFR突變型NSCLC的IO獲益^[17]。

IMpower150結果顯示阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療（卡鉑/紫杉醇）（ABCP）時，PFS和OS都有獲益，并優于化療聯合抗血管生成治療，也優于免疫治療。

這也是現今唯一體現化學免疫治療在EGFR+患者中有治療效果的研究^[18]。這些結果增加了PD-L1抑制劑和抗血管生成劑可改善EGFR陽性疾病患者化療效果的可能性。

更多正在進行中的研究將會進一步確定抗血管生成藥物、免疫治療和化療在EGFR陽性疾病中的作用（表2）。

值得注意的是，新出現的數據表明，病人接受免疫治療后予以EGFR-TKI治療，藥物毒副作用發生可能更頻繁。

免疫治療序貫使用TKI似乎也增加并發肺炎的風險，最近的一系列回顧性研究表明，當患者在接受免疫檢查點抑制劑治療的3個月內開始服用奧希替尼時，嚴重的免疫相關不良事件，尤其是肺炎的發生率高達24%。

因此對于近期接受免疫治療的患者，應謹慎使用奧希替尼^[19]。

■腦轉移

EGFR+肺癌出現中樞神經系統轉移的概率約20%^[7]，奧希替尼強大的中樞神經系統滲透性可能是該藥物成功控制腦部轉移病灶的原因之一^[20]。在FLAURA中具有神經系統轉移的患者，奧希替尼將其PFS提高至15.2個月（95%CI：12.1-21.4）VS 第一代TKIs 9.6個月（95%CI：7.0-12.4）^[7]。

BLOOM試驗表明，奧希替尼對軟腦膜疾病（LMD）患者有效，88例LMD患者口服奧希替尼160mg/日，在用藥12周后影像學顯示，23例病情穩定或改善，神經功能評估中8例患者中有7例癥狀改善^[21]。

奧希替尼常見獲得性耐藥機制為MET突變、EGFR C797X 、組織學類型轉化和致癌基因融合，在獲得性耐藥后需完善影像學檢查，明確組織病理類型，評估常見驅動基因突變位點，根據結果指導下一步治療。

總得來說，一線使用奧希替尼較一線使用一代藥物相比有更好的生存期改善，奧希替尼一線治療出現耐藥后也依然可以根據患者不同的突變類型做出個體化的后續治療決策，并不存在耐藥后無藥可用的窘境。

審稿專家

常建華教授

中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院

醫學博士、主任醫師

中國研究型醫院學會分子腫瘤與免疫治療專委會副主任委員

中國醫藥教育協會腫瘤化學治療專委會副主任委員

中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專委會常務委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專委會常務委員

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會常務委員

穆新林教授

北京大學人民醫院

呼吸與危重癥醫學科主任醫師 醫學博士

防治聯盟-北京肺癌防治聯盟委員

《中華結核和呼吸雜志》《國際呼吸雜志》通訊編委

主要從事肺癌早期診斷和治療、肺部疾病介入治療等臨床工作。

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。