KRAS靶標有什么全新藥品？一文熟讀

靶向治療藥物的產品研發取得成功為末期非小細胞肺癌（NSCLC）產生了高效率治療方式，更改了傳統式放化療時期。在EGFR、ALK、MET等靶標藥物連續獲準之時，缺憾的是，肺癌中發病率約占25%的KRAS突變自研究RAS通道長達30年至今卻沒有藥物發售。

所幸，最近KRAS抑制劑的產品研發飛速發展，多種有關研究畢業論文或具體描述集中化在腫瘤國際性頂級刊物發布，代表著KRAS提升之日近在眼前。

近月在Cell、Lancet Oncology、JCO、EORTC-NCI-AACR（國際性分子結構靶點與癌病治療學討論會）上發布的結果和文章內容：

元10月5日，AMG510的II期研究獲得積極主動結果得到 發布；

②10月15日，Cell雜志期刊發布了KRAS作用機制和近幾年來關鍵進度；

③10月25日，MRTX849在EORTC-NCI-AACR上發布全新研究數據信息；

④10月26日，JCO發布靶向治療KRAS突變NSCLC的具體描述；

⑤10月28日，Lancet Oncology發布VS-6766治療RAS/RAF突變實體腫瘤的功效與安全系數。

在十月，KRAS靶標行業邁入“五連斬”，該靶標藥品全世界研究火爆，我下面歸納最新消息。

KRAS突變“不能成藥”、愈后差，是臨床醫學診治難題

KRAS根據激話多種多樣效用蛋白質來控制很多的體細胞作用，現階段研究數最多的是RAF蛋白激酶和PI3K的催化亞基。在其中，KRAS與RAF蛋白激酶融合可刺激性其二聚化和激話，進而開啟MEK和ERK的逐漸激話，它是驅動器細胞周期進度和繁衍的一條通道。

此外，根據與PI3K融合，KRAS協助激話AKT和MTOR，而AKT和MTOR調整細胞壞死、新陳代謝和漢語翻譯。細胞的增殖、新陳代謝的混亂是造成腫瘤產生發展趨勢的關鍵體制。

KRAS通道的體制關聯圖

因為RAS GTP（三硫酸銨鳥苷）酶對多肽鏈有十分高的感染力，再再加上因為KRAS蛋白質表層除開一個GTP融合袋子，其他一部分十分光潔，難以在其表層尋找小分子藥物的融合袋子。因而，KRAS靶向治療藥物的產品研發在此前的幾十年中遭受了非常大的挫敗，很少有提升進度。

研究顯示信息，KRAS突變對放化療的整體減輕率約為20%，并與放化療抗藥性可能有關。在EGFR靶向治療治療層面，多種研究確認合拼KRAS突變的患者對EGFR靶向治療藥物的功效更差，2008年一項薈萃分析顯示信息968例患者中KRAS突變應用EGFR抑制劑的減輕率只有1.3%。

綜上所述，KRAS突變不但與腫瘤產生好幾個通道有關，而且可能危害放化療、靶向治療藥物等治療，是急待獲得處理的臨床醫學難點。

四大刺激新式靶向藥物神通廣大，免疫系統治療有神效

今年，伴隨著KRAS抑制劑AMG510在國外臨床醫學腫瘤學好（ASCO）發布震撼的數據信息后，宣布拉響了攻克KRAS的沖峰號角聲，幾款藥物隨后爆發式暴發。

1.現身2019 ASCO、ESMO和WCLC三大國際學術會議，AMG510首先擺脫“不能成藥”預言

KRAS G12C可選擇性抑制劑AMG510以醒目的結果在上年的ASCO交流會上現身，接著在WCLC（全球肺癌交流會）和ESMO（歐州腫瘤內科學會）年大會上升級數據信息。2020年10月，AMG510的CodeBreak 100研究結果發布在《新英格蘭醫學雜志》上。

此項I期、多管理中心實驗列入了129例以往規范治療不成功的KRAS G12C突變呈陽性末期NSCLC、結直腸癌或別的實體腫瘤患者，接受不一樣使用量的AMG510治療。

數據顯示，在NSCLC序列中，59例患者的經確定客觀緩解率（ORR）為32.2%，病癥控制率（DCR）為88.1%，現有71.2%患者都出現腫瘤容積變小，負相關減輕延遲時間（DOR）為10.9個月，負相關無進度存活期（PFS）為6.3個月。在接受960mg使用量的34例患者中，ORR為35.3%，DCR為91.2%。

CodeBreak 100研究的結果

10月5日，CodeBreaK 100 II期實驗的關鍵研究結果獲得發布，與此前報導的Ⅰ期研究獲得了一致的結果，在減輕延遲時間等層面展示出了優良的發展潛力。截止迄今為止，得到 臨床醫學減輕的患者中仍有超出一半仍在接受治療。

CodeBreaK 100 II期實驗信息的官方網站截屏

2.MRTX849治療KRAS突變NSCLC的ORR達45%，還能處理免疫系統治療失效的難點

在2020年的第32界EORTC-NCI-AACR上，KRAS G12C可選擇性抑制劑MRTX849發布了KRYSTAL-1 I/II期研究的結果。該研究列入了以往放化療和PD-1/PD-L1單抗治療抗藥性的末期實體腫瘤患者，在其中79例為NSCLC患者。

在可評定的51位患者中，ORR為45％，在其中70％的減輕者腫瘤最好減輕超過40％，患者的DCR為96％（49/51）。在中國位隨診時間3.6個月內，65％（33/51）的患者仍在接受治療，83％（19/23）的反映者并未進度，仍在接受治療。

MRTX849的交流會發布結果

3.VS-6766榮獲《柳葉刀-腫瘤學》，治療NSCLC的ORR達到57%

10月28日，《柳葉刀-腫瘤學》發布一項單管理中心、對外開放標識、I期使用量增長研究，確認RAF–MEK抑制劑VS-6766用以RAF–RAS–MEK突變腫瘤安全性合理。研究共列入58例患者，兩序列各自為29名患者，在57名患者中，有8人(14%)因為病癥進度身亡。使用量增加序列中ORR為27%。

Verastam Oncology企業遞交給SEC（英國股票交易聯合會）的文檔中公布了進一步臨床醫學研究數據信息，在7例KRAS G12V突變NSCLC，VS-6766單藥治療4例，VS-6766協同FAK抑制劑Defactinib治療2例，ORR為57%。

VS-6766治療NSCLC序列的結果

4.Defactinib單藥治療中重度經治NSCLC，初顯功效

RHOA-FAK樞軸是RAS信號轉導途徑中至關重要的中下游調整子，身體外試驗確認FAK抑制劑可阻攔KRAS驅動基因腫瘤細胞的生長發育。

在一項II期多序列研究，列入55例以往治療不成功的KRAS突變NSCLC患者，應用可選擇性FAK抑制劑Defactinib（VS-6063）治療，分成序列A（CDKN2A呈陰性，TP53呈陰性）、序列B（CDKN2A呈陽性，TP53呈陰性）、序列C（CDKN2A呈陰性，TP53呈陽性）、序列D（CDKN2A和TP53都呈陽性）和序列E（CDKN2A不確定）。

數據顯示，關鍵研究終點站12周的PFS率是31%，各序列中間無統計學差異。1例患者做到了一部分減輕，8例（33%）患者做到了病癥平穩。序列A的負相關PFS為41天，序列BCD的整體PFS為47天。

5.免疫系統治療竟對KRAS突變有神效

在KRAS抑制劑不能立即，免疫系統治療或能為KRAS突變患者產生治療挑選。KEYNOTE-042研究是一項帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1呈陽性末期NSCLC的臨床醫學研究。

進一步剖析數據顯示，在有開展基因檢查的301例患者中，69例（23%）為KRAS突變，包含了29例（10%）的KRAS G12C突變。KRAS突變患者和非KRAS突變患者對比，PD-L1表述和TMB（腫瘤突變負載）高些。KRAS突變患者，包含KRAS G12C突變患者帕博利珠單抗單藥治療的功效好于放化療，也好于非KRAS突變患者。

除開之上藥品外，現階段對于KRAS靶標的藥品研究已經全方位進行，如MEK抑制劑、CDK4/6抑制劑、協同計劃方案等。堅信伴隨著藥物新計劃方案的取得成功，攻克KRAS為期不遠。

全世界已經進行的KRAS抑制劑研究

論文參考文獻：

[1]https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/

[2]Dongsung Kim et al.Targeting KRAS(G12C):From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients.Cell（2020）.

[3]David S Hong,Marwan G Fakih,John H Strickler,et al.KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J Med,2020 Sep 24;383(13):1207-1217.

[4]Timothy F Burns,Hossein Borghaei,Suresh S Ramalingam.Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer:One Mutation at a Time,With a Focus on KRAS G12C Mutations.2020 Oct 26;JCO2000744.doi:10.1200/JCO.20.00744.

[5]Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma:a single-centre,open-label,phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study.

腫瘤每天資源? ?關鍵點提醒：

1. JCO：ASCO末期肝癌手冊發布，強烈推薦“T A”計劃方案做為大部分末期HCC的一線治療計劃方案

2. JCO：末期胃癌一線放化療后的Avelumab保持治療功效未顯著好于不斷放化療

3. CCR:帕博利珠單抗單藥或協同貝伐珠單抗治療反復性膠原纖維母細胞瘤均失效

4. CCR：體重指數值與三呈陰性乳腺癌新輔助化療后ctDNA存有和存活結果不相干

5. 藥物：普那布林對于乳腺癌的國際性多管理中心III期研究達

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