沈琳教授：中國消化道腫瘤領域年度進展

2020年11月12-15日，2020中國腫瘤學大會（CCO）在花城廣州隆重召開。會議期間，北京大學腫瘤醫院沈琳教授在學科前沿專場為大家盤點了《中國消化道腫瘤領域年度進展》。

胃癌

01 早期胃癌

復旦大學附屬中山醫院孫益紅教授牽頭開展的CLASS02研究今年8月份在國際頂級醫學期刊JAMA Oncol發表。CLASS02研究結果顯示，對于Ⅰ期胃癌患者，由經驗豐富的外科醫生實施的腹腔鏡全胃切除術（LTG）聯合淋巴結清掃與開腹全胃切除術（OTG）的安全性相當。

LTG和OTG術后30天內的總并發癥發生率和死亡率沒有顯著差異，兩組的術中和術后并發癥發生率也沒有顯著差異。

中國學者在國際上首次以最高級別的循證依據證明，對于臨床I期胃癌，經驗豐富的外科醫生可以像開放手術一樣，安全地進行腹腔鏡根治性全胃切除術，為將來拓展腹腔鏡手術在胃癌外科治療領域的應用范圍奠定了基礎。

02 胃癌一線免疫治療

歷時四年的全球III期臨床研究CheckMate -649首度證實，納武利尤單抗聯合化療一線治療不可切除的晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者，對比單獨化療取得了具有統計顯著性及臨床意義的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）獲益，開啟了胃癌免疫治療的新紀元。

CheckMate -649研究納入全球多個國家及地區共176個研究中心共2031例患者（其中，中國人群占13.4%），大樣本病例囊括了東西方各種胃癌類型，均勻覆蓋了研究所需的分子分型，謹慎考慮了胃癌治療的高度異質性難題；

而OS與PFS兩項主要研究終點的設置，則能重點突出免疫治療獲益后長期有效、長期生存的特有優勢，著重強調了缺乏特異性標志物的胃癌在臨床治療實踐中的實際需求。

ATTRACTION-4是一項隨機、多中心、II/III期研究，主要在日本、韓國和中國臺灣開展，針對HER2陰性、晚期或復發性GC/GEJC患者評估納武利尤單抗聯合化療對比化療作為一線治療的療效和安全性。

結果顯示，納武利尤單抗聯合化療的中位PFS顯著優于化療（10.5m vs. 8.3 m），但二者的中位OS相近（17.5m vs. 17.2 m)。納武利尤單抗聯合化療客觀緩解率（ORR）顯著高于化療組（57.5% vs. 47.8%）。

基于這一研究結果，納武利尤單抗聯合化療可以作為不可切除晚期或復發性GC/GEJC患者新的一線治療選擇。

03 胃癌抗HER2新藥研發

RC48是我國第一個進入臨床研究的抗體偶聯藥物（ADC），在既往接受過2線及以上化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者中具有突出的療效，填補了HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）三線及三線后治療巨大且急迫的醫學需求。

DS8201也是一種新型ADC，II期DESTINY-Gastric01研究結果表明，在既往經過至少兩次治療的HER2陽性晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的ORR明顯高于常規化療，OS較常規化療更長。

吡咯替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以不可逆地抑制 EGFR，HER2 和 HER4。臨床上 HER2 陽性 GC 患者對吡咯替尼的耐受性較好，但是吡咯替尼對 HER2 陽性 GC 患者的有效性不是十分令人滿意。

沈琳教授團隊探索了吡咯替尼聯合 CDK4/ 6 抑制劑SHR6390治療 HER2 陽性轉移性胃癌的療效。這種聯合應用在臨床前 AVATAR 小鼠試驗中被證明是有效的，進而在I期臨床試驗中證明也是有效的，對 HER2 陽性 GC 患者來說是一種十分有前景的治療策略。

04 胃癌轉化研究

中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊發現，胃癌組織微環境中STING可通過調控腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的功能進而發揮抗腫瘤作用。STING是細胞內質網膜上的一種跨膜蛋白，研究發現，STING高表達于TAMs，且STING高表達與胃癌患者較差的預后相關。

將TAMs敲除STING或者應用2’3′-c-GAMP均可促進TAMs分化為促炎亞型，并誘導胃癌細胞凋亡。

北京大學腫瘤醫院季加孚教授團隊通過分析胃癌患者臨床樣本發現，對新輔助化療非反應性的腫瘤，其微衛星不穩定性和突變負荷增加。對新輔助化療是否敏感或與C10orf71基因突變、MYC和MDM2擴增相關。該研究為開發精確的新輔助治療方案提供了重要基礎。

食管癌

東西方食管癌差異愈發明顯，我國98%的食管癌屬于鱗癌，而西方食管癌則以腺癌為主。既往食管鱗癌的治療以化療為主，患者的治療選擇十分有限。近幾年來，免疫治療的出現打破了治療瓶頸，使患者有了更多更好的選擇，治療有效率得以明顯提高。

01 免疫二線治療

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的免疫抑制劑，其ESCORT研究是當前納入最大樣本量的一項隨機、開放、對照、多中心的III期臨床研究。結果表明，卡瑞利珠單抗二線治療中國晚期食管鱗癌患者的ORR及OS均優于化療。

另一項全球多中心KEYNOTE-181研究，確認了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位，與標準化療相比，帕博利珠單抗單藥二線治療PD-L1陽性（CPS≥10）晚期/轉移性食管癌或食管胃交界處癌患者，可以顯著延長患者的OS。

ATTRACTION-03研究是一項全球多中心，對于既往接受過化療治療進展的不可切除晚期或復發性食管癌患者臨床研究，證實納武利尤單抗可以顯著延長了患者生存。通過這些明確的循證醫學證據，進一步證明了免疫治療在晚期食管鱗癌二線治療中的重要地位。

02 免疫一線治療

KEYNOTE-590研究是全球首個顯示PD-1免疫檢查點抑制劑聯合化療一線治療局部晚期或轉移性食管癌，相比當前標準的含鉑化療方案可以帶來顯著OS、PFS、ORR、緩解持續時間（DOR）獲益的III期臨床研究，其結果必將改變局部晚期或轉移性食管癌食管癌一線治療的臨床實踐。

同時，KEYNOTE-590研究入組了超過一半的亞洲患者，超過70%的鱗癌患者，而且國內有近20個中心參與了該研究，因此該研究入組多數患者特征與我國食管癌人群一致，其結果對于指導國內的食管癌臨床實踐具有實際意義。

在RATIONALE 205研究中，替雷利珠單抗聯合化療一線治療中國晚期胃癌/胃食管腺癌的有效性已得到初步驗證，ORR為46.7%，中位PFS為10.4個月，OS率在6個月時為71%，在12個月時為50%。

同時，替雷利珠單抗聯合化療作為不可切除的、局部晚期復發性或轉移性食管鱗癌患者一線治療的全球多中心Ⅲ期研究RATIONALE 306正在順利進行中，期待這項研究取得陽性結果，為中國晚期食管癌患者帶來更多獲益。

03 食管癌轉化研究

• 北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊研究發現，免疫相關基因表達評分（IO-Score）可預測食管癌免疫治療療效。

• 沈琳教授團隊合作研究發現了食管癌術后肺轉移模型：術后輔助小劑量表觀遺傳藥物減少MDSCs向肺轉移前微環境募集，抑制轉移，延長生存。

04 食管癌組學研究

• 鄭州大學附屬鄭州中心醫院曹巍教授團隊研究發現，98％的癌癥易感基因（CpGs）在食管鱗狀細胞癌基因組中呈甲基化狀態，低甲基化區域主要富集在H3K9me3, H3K27me3區域。高甲基化區域富集在EZH2 / SUZ12區域。

• 暨南大學附屬第一醫院張灝教授團隊研究發現，術前服用二甲雙胍可以重塑食管癌免疫微環境。

• 新疆醫科大學附屬腫瘤醫院研究人員完成了新疆地區食管癌轉錄組學分型（n=125），發現了CCND1擴增食管癌的周期及增殖通路相關基因激活。

05 食管癌基礎研究

• 暨南大學生命科學技術學院研究團隊從生物學功能、分子機制和潛在臨床意義三個方面深入剖析transforming growth factor beta2 (TGFβ2)在食管癌轉移中的重要角色，并通過高通量篩選發現小分子藥物歐前胡素可顯著抑制腫瘤轉移。

• 中國疾病預防控制中心研究團隊發現，CCL2-CCR2是食管癌免疫微環境的潛在調節靶點。

• 清華大學生命科學院研究團隊利用單細胞測序分析了食管癌的發生發展過程：從鱗狀上皮化生到食管癌的過程中，EMT能力和血管生成能力增強；CD8+T細胞減少，巨噬細胞、中性粒細胞增多，為食管癌提供炎性環境。

• 山西醫科大學、中國醫學科學院腫瘤醫院等研究人員合作完成了508例來自我國食管癌高發區（山西省及新疆）散發食管鱗癌患者的全基因組檢測和預后分析，該研究提供了迄今為止最全面的食管鱗癌基因組特征，為后續開發可用于食管鱗癌診斷和治療的特異性生物標志物進一步奠定了基礎。

腸癌及其他腫瘤研究

KEYNOTE-177研究在高度微衛星不穩定（MSI-H） 轉移性結直腸癌（mCRC）患者的一線治療中，比較了帕博利珠單抗和研究者選擇的標準治療（mFOLFOX6或FOLFIRI化療±靶向貝伐珠單抗或西妥昔單抗）的療效。

這是全球首個在MSI-H腸癌免疫治療中取得陽性結果的Ⅲ期臨床研究，無論是療效還是安全性，均完勝標準化療。

KN035是全球首創的皮下注射重組人源化抗PD-L1納米抗體，采用皮下注射方式給藥便捷、舒適度相對較高，也可滿足無法靜脈給藥患者的治療需求。沈琳教授牽頭開展的KN035治療MSI-H/dMMR實體瘤的關鍵性臨床試驗顯示，KN035可為既往至少一線標準治療失敗的MSI-H/dMMR 晚期實體瘤患者帶來全新的安全有效且便利的治療選擇。

中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華教授團隊開展的特瑞普利單抗聯合瑞戈非尼用于mCRC患者的REGOTORI研究提示，特瑞普利單抗聯合瑞戈非尼用于錯配修復正常/微衛星穩定/微衛星低度不穩定(pMMR/MSS/MSS-L) mCRC患者三線及以上治療，表現出了充滿希望的安全性、耐受性以及初步療效。

這是首個在中國患者中開展的PD-1單抗聯合瑞戈非尼治療MSS型mCRC的臨床研究。

在神經內分泌腫瘤（NENs）領域，我國本土創新小分子靶向藥物索凡替尼在2020年迎來爆發之年，由解放軍總醫院第五醫學中心徐建明教授和北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭開展的兩項III期研究（SANET-p研究和SANET-ep研究）在中期分析時即成功達到優效性終點，而提前終止。

兩項研究均同步發表于腫瘤領域國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）。索凡替尼開創了NENs靶向治療的新篇章。

沈琳教授團隊開展的特瑞普利單抗治療晚期NENs的Ib期臨床研究結果顯示，特瑞普利單抗對于一線治療失敗的NENs患者具有一定療效，且對PD-L1陽性或TMB-H或MSI-H的患者療效更為顯著。

消化道腫瘤轉化研究進展

• 復旦大學附屬中山醫院研究發現，胃泌素分泌失調破壞胃竇特定干細胞亞群的穩態，從而引起胃癌發生。

• 北京大學腫瘤醫院對胃癌新輔助治療相關的多組學分子分型的研究發現，C10orf71突變，MYC和MDM2擴增與治療敏感性相關，研究還揭示了新輔助化療對腫瘤免疫微環境的影響。

• 美國MD安德森癌癥中心對胃癌腹膜轉移分子分型進行了研究，發現了三類分型：mesenchymal-like(M)，epithelial-like,a(E.a)，epithelial-like,b(E.b)。同時，研究還揭示了CDH1突變、CIN、TGF-β表達、微環境免疫細胞浸潤、免疫檢查點表達等重要指標的區別——對化療敏感性不同，適用于不同的潛在治療手段。

• 日本千葉大學研究發現，EBV感染可能影響胃癌染色體結構。

• 荷蘭阿姆斯特丹自由大學對胃食管腺癌免疫微環境異質性的研究發現，EBV、MSI-H型腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)浸潤程度更深；彌漫性基因組穩定型（GS）具有更多的巨噬/B細胞，約50%具有三級淋巴結構，適合接受免疫治療；而染色體不穩定型（CIN）大部分為冷腫瘤，表現為T細胞耗竭和TAM浸潤，可能與MYC基因和細胞周期通路富集有關。

• 北京大學腫瘤醫院研究發現，腸道菌群的組成影響胃腸腫瘤免疫治療獲益。獲益患者中，短鏈脂肪酸發酵、不飽和脂肪酸生物合成、維生素和淀粉合成通路顯著富集。

• 北京大學腫瘤醫院研究還發現，拷貝數變異負荷影響胃腸腫瘤免疫治療獲益，拷貝數變異負荷聯合腫瘤突變負荷（TMB）可以更好地預測免疫治療療效及預后。

• 日本國立癌癥中心研究所研究發現，RHOA Y42突變影響胃癌腫瘤免疫微環境。南方醫科大學的研究人員也發現了RHOA突變可以促進FAK的活化，并介導彌漫型胃癌的進展。

• 中科院分子細胞卓越創新中心對轉移性結直腸癌進行了多組學綜合分析，研究發現，轉移灶和原發灶基因組特征相似，蛋白組和磷酸化組學特征具有異質性。相比突變情況，激酶和底物調控網絡能夠更好地反映患者個體的藥物應答。

• 韓國三星醫療中心基于單細胞組學對結直腸癌免疫圖譜進行了研究。

• 北京大學腫瘤醫院搭建了免費的公共網絡數據分析工具“CVCDAP”，納入來自TCGA等多個數據庫的數據，通過整合突變、擴增、轉錄組、蛋白組層面的數據和臨床信息，允許研究者實現對腫瘤的個性化生物分析。

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