重組人血管內皮抑制素如何用于惡性漿膜腔積液治療？專家指導意見來了！

專家簡介

梁軍教授

北京大學國際醫院機構主任兼I期研究室PI

教授、博士生導師

北京大學國際醫院副院長、腫瘤中心主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長

國家食品藥品監督管理局新藥評審專家

中華醫學會腫瘤學分會腫瘤內科專家委員會副主任委員

CSCO肝癌專家委員會候任主任委員

國家衛健委、人民網評選為第三屆中國名醫

惡性漿膜腔積液是指多種惡性腫瘤累及胸腔、腹腔和心包腔及其漿膜所引起的積液[1]，也是晚期惡性腫瘤的常見并發癥，對患者的抗腫瘤治療、生活質量和生存時間有較大影響；

其中，30%~40%的病例頑固難治，臨床上缺乏標準的治療藥物和方案，預后較差[2]。尤其是胸腔積液，往往由于積液量較多且發展迅速，影響心肺功能，并發肺不張和反復感染。針對惡性漿膜腔積液的治療現狀，“醫學界”有幸邀請到北京大學國際醫院梁軍教授為我們分享和解讀相關進展。

惡性漿膜腔積液患者預后差，依然是臨床難題

梁軍教授指出，“惡性胸腔積液在惡性腫瘤的臨床診療中比較常見，積液的產生往往提示原發腫瘤已侵犯體腔和漿膜，發生局部轉移或全身擴散，部分治療困難，預后較差。如果未得到有效的治療，患者生存期較短，同時生活質量大受影響。”

既往，限鈉利尿、局部穿刺抽液或引流以及腔內給藥是治療惡性胸腹腔積液的主要手段。但是，僅僅應用利尿劑和局部穿刺引流僅可緩解患者的癥狀，無法從根本上減少或消除積液的形成，且多次穿刺和大量放液常可能會誘發局部感染、疼痛、漿膜增厚以及包裹積液等并發癥[3]，導致患者出現低白蛋白血癥、消瘦、衰弱。

目前，難治性惡性漿膜腔積液的療效仍然較差，缺乏公認的標準方案。因此，惡性漿膜腔積液依然是挑戰性的臨床難題，急需探索更有效的治療手段。

重組人血管內皮抑制素發揮多靶點抗血管生成作用，抑制積液形成

梁教授介紹到，血管內皮抑制素是迄今發現的活性最強的內源性血管生成抑制因子。隨著重組人血管內皮抑制素（商品名：恩度）在臨床廣泛應用及相關研究開展，其在惡性漿膜腔積液的治療效果得到證實，相關機制也逐漸清晰。

有研究表明究[4,5]，腫瘤浸潤或轉移至胸、腹膜后，血管內皮生長因子（VEGF）水平升高、腫瘤新生血管生成以及血管通透性增加是漿膜腔內積液形成的重要機制之一。

而血管內皮抑制素能夠特異性抑制血管內皮細胞遷移，誘導細胞凋亡，并可調節腫瘤細胞表面的VEGF表達及其活性，發揮多靶點抗血管生成的作用[5]。重組人血管內皮抑制素作為泛靶點抗血管生成藥物能夠全方位發揮抗血管生成的作用，重塑腫瘤異常的脈管系統、降低血管通透性[6]，減少積液的產生。

此外，重組人血管內皮抑制素不僅可以阻斷VEGF誘導VEGFR酪氨酸磷酸化，還可以下調VEGF及受體的表達，同時還能阻斷VEGF-C介導的信號通路抑制淋巴管生成，

所以，重組人血管內皮抑制素對VEGF家族有著廣泛的抑制和調節功能，表現出卓越的抗血管以及抗淋巴管生成作用，從而可以重塑腫瘤的脈管結構使之趨于正常，減少滲漏和漿膜腔積液的產生[6-10]。

循證充分，重組人血管內皮抑制素治療惡性漿膜腔積液有效、安全

近年來，多項相關研究顯示重組人血管內皮抑制素治療惡性漿膜腔積液取得了較好的效果。梁軍教授指出，臨床試驗結合臨床實踐驗證了重組人血管內皮抑制素在惡性漿膜腔積液治療中的應用價值，為臨床用藥增添了信心。

秦叔逵等[1]報道了腔內應用重組人血管內皮抑制素和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的前瞻性、隨機對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究的結果。全國14家大型綜合醫院共同參加研究，共入組了324例惡性胸腔、腹腔積液患者，1:1:1隨機分為重組人血管內皮抑制素單藥組、順鉑單藥組和重組人血管內皮抑制素聯合順鉑組。

重組人血管內皮抑制素單藥組腔內注射重組人血管內皮抑制素，45 mg/次（胸腔）或 60 mg/次（腹腔）；順鉑單藥組腔內注射順鉑，40 mg/次；重組人血管內皮抑制素聯合順鉑組為上述2種方案聯合應用，劑量相同。分別在穿刺或充分引流后第1天、4天和 7天給藥，連用3次為1個周期。

研究結果顯示，重組人血管內皮抑制素單藥的客觀緩解率（ORR）與順鉑單藥相當（48.51% vs. 46.39%，P>0.05），兩藥聯合較單藥顯著改善ORR（63%，P=0.0189）；

亞組分析顯示，重組人血管內皮抑制素對于血性積液更為有效，即重組人血管內皮抑制素單藥的ORR顯著優于順鉑單藥（重組人血管內皮抑制素組71.05%、聯合組80.00％、順鉑組45.16％，P=0.0090）。

表1：3組的ORR比較［例(%)］

BiaoXue等[11]曾報告一項薈萃分析，共納入13項重組人血管內皮抑制素聯合化療對比單純化療治療惡性胸腔積液的臨床研究。結果發現：與化療組相比，重組人血管內皮抑制素聯合化療可以顯著改善ORR、疾病控制率和生活質量；

同時，重組人血管內皮抑制素聯合化療對不良反應發生率無顯著影響。該薈萃分析的結果表明重組人血管內皮抑制素聯合化療對惡性胸腔積液的治療效果優于單用化療。

梁教授告訴“醫學界”，基于豐富的循證證據和確切的療效，2019版《晚期非小細胞肺癌（NSCLC）抗血管生成藥物治療中國專家共識》已推薦伴有惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC患者，可在全身治療的基礎上局部使用貝伐珠單抗或重組人血管內皮抑制素[12]。

圖1：重組人血管內皮抑制素獲權威共識推薦

最新共識

指導重組人血管內皮抑制素臨床合理應用

為了更好地指導臨床上合理應用重組人血管內皮抑制素治療惡性漿膜腔積液，近期發布的《重組人血管內皮抑制素治療惡性漿膜腔積液臨床應用專家共識》對重組人血管內皮抑制素用于惡性漿膜腔積液的治療方案、安全性管理等都進行了介紹，可以說是為臨床實踐帶來詳實的指導[13]。

■惡性胸、腹腔積液的治療方案：

（1）重組人血管內皮抑制素單藥治療：對于不能耐受化療的患者，推薦采用重組人血管內皮抑制素單藥治療。常規推薦劑量為45mg/次（惡性胸腔積液）或60mg/次（惡性腹腔積液）。

（2）重組人血管內皮抑制素聯合化療：對于可以耐受化療的患者，常規推薦重組人血管內皮抑制素聯合順鉑治療。重組人血管內皮抑制素常規推薦劑量為45mg/次（惡性胸腔積液）或60mg/次（惡性腹腔積液），順鉑的推薦劑量為40mg/次。

■惡性心包積液的治療方案：

（1）重組人血管內皮抑制素單藥治療：對于血性的心包積液和不能耐受化療藥物的患者，推薦重組人血管內皮抑制素單藥治療（常規推薦劑量為30mg/次）。心包腔內灌注重組人血管內皮抑制素，每周給藥1~2次，共給藥3次。

（2）重組人血管內皮抑制素聯合順鉑治療：對于非血性的心包積液和可以耐受化療的患者，常規推薦重組人血管內皮抑制素聯合順鉑治療。重組人血管內皮抑制素常規推薦劑量為30mg/次，順鉑推薦劑量為20~40mg/次。

梁教授特別強調：需要叮囑患者每次給藥后多次變更體位，使藥液在胸、腹腔內或心包腔內均勻分布。對于積液中等量及以下的初治患者，可根據前2次給藥后的療效，決定是否需要第3次給藥。對于血性的惡性胸、腹腔積液，因為重組人血管內皮抑制素的療效突出，可在一線治療時選用重組人血管內皮抑制素單藥。

重組人血管內皮抑制素腔內灌注治療惡性漿膜腔積液能夠顯著抑制積液的生成，減輕有關臨床癥狀，改善患者生活質量，有助于延長生存時間，且安全性和耐受性良好，在臨床腫瘤學界已經獲得廣泛認可。

為了獲得更好的療效，重組人血管內皮抑制素用于惡性漿膜腔積液的最佳劑量、最佳的聯合方案和用藥時間等，有待于未來進一步的研究，為患者帶來更多獲益。

參考資料：

[1] 秦叔逵，楊柳青，梁軍，等．腔內應用重組人血管內皮抑制素和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的前瞻性、隨機對照、全國 多中心Ⅲ期臨床研究[J]．臨床腫瘤學雜志，2017，22(３)：193-202．

[2] 中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會.重組人血管內皮抑制素治療惡性漿膜腔積液臨床應用專家共識[J]. 臨床腫瘤學雜志2020年9月第25卷，第9期.

[3] 晁嬌嬌,秦叔逵. 重組人血管內皮抑制素腔內注射治療惡性腹腔積液的研究進展［J］.臨床腫瘤學雜志,2019，24(９):856-861.

[4] Bradshaw M，Mansfield A，Peikert T．The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis，diagnosis and treatment of malignant pleural effusion［J］. Curr Oncol Rep，2013，15 (3) : 207-216．

[5] Zhan N，Dong WG，Wang J．The clinical significance of vascular endothelial growth factor in malignant ascites［J］. Tumor Biol, 2016, 37( 3) : 3719－3725．

[6] Limaverde-Sousa G，Sternberg C，Ferreira CG． Antiangiogenesis beyond VEGF inhibition: a journey from antiangiogenic singletarget to broad-spectrum agents［J］.Cancer Treat Ｒev，2014，40 ( 4) : 548－557．

[7] Gabriel Limaverde-Sousa , Cinthya Sternberg, Carlos Gil Ferreira ,et al. Antiangiogenesis beyond VEGF inhibition: a journey from antiangiogenic single-target to [11] broad-spectrum agents[J]. Cancer Treat Rev . 2014 May;40(4):548-57.

[8] BBRC, 2007,361(1):79-84.

[9] X Dong, X Zhao, T Xiao, et al. Endostar, a recombined humanized endostatin, inhibits lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of Lewis lung carcinoma xenograft in mice[J].Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.

[10] Yitao Jia, Min Liu, Wangang Huang,et al. Recombinant human endostatin endostar inhibits tumor growth and metastasis in a mouse xenograft model of colon cancer[J].Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23.

[11] Rong Biaoxue , Cai Xiguang , Liu Hua,et al. Thoracic perfusion of recombinant human endostatin (Endostar) combined with chemotherapeutic agents versus chemotherapeutic agents alone for treating malignant pleural effusions: a systematic evaluation and meta-analysis[J]. BMC Cancer . 2016 Nov 14;16(1):888.

[12] 中國臨床腫瘤學會(CSCO,Chinese Society of Clinical Oncology. 晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2019版）[J]. 中國肺癌雜志.2019,22(7):401-412.

[13] 中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會. 重組人血管內皮抑制素治療惡性漿膜腔積液臨床應用專家共識[J]. 臨床腫瘤學雜志.2020.25(9):849-856.

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