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結直腸癌（CRC）是最普遍的癌病之一，約占全世界與癌病有關致死人數的10％。1/3約為直腸癌，最少25％的病案在原始確診時即處在末期。充分考慮直腸癌患者部分發作風險性高，新輔助放化療（nCRT）已變成部分末期直腸癌（LARC）患者的規范治療方法。
可是，nCRT的療效存有個別差異。除此之外，近20％接受nCRT醫治的患者可能產生與醫治有關的副作用，比如疲憊，放射性物質直腸炎和骨髓抑制等。
是不是有靠譜的點評方式對nCRT的療效開展預測？近日，Clinical Cancer Research發布了復旦附設腫瘤醫院門診章真專家教授帶頭的一項科學研究，討論了LARC患者中腸道菌群對新輔助放化療療效的預測使用價值。
放療和化療均會危害腫瘤的免疫系統微自然環境。近些年，多種科學研究提醒，腸道菌群參加寄主的免疫系統管控及細胞凋亡、自噬等通道調整，可能危害抗腫瘤免疫療法和放化療的療效。
殊不知現階段有關腸道菌群怎樣危害放化療療效，尚欠缺科學研究直接證據。因而，章真專家教授精英團隊起動了此項創新性縱向研究。
科學研究共列入84例在復旦附設腫瘤醫院門診放化療管理中心接受新輔助放化療的LARC患者，搜集其醫治逐漸前和醫治進行后的排泄物樣版各84份和83份；并從身心健康群體中搜集了31份排泄物樣版做為對比。
科學研究工作人員對這198份樣版開展了16S rRNA轉錄組測序，并創新性地搜集了全部患者的基準線數據信息及臨床醫學材料。
依據AJCC第八版腫瘤膽怯得分（TRG）評定對nCRT的反映，并將患者分成2組：TRG得分為0~1的45例患者歸到合理組（R組），TRG得分為2~3的38例患者歸到劣效組（NR組）（圖1）。
圖1 研究設計
科學研究結果提醒，LARC患者中間有益菌特點存有異方差性。依據有益菌特點將LARC患者分成1型和2型。在其中1型與正常人有益菌組成差別明顯，2型則與正常人有益菌類似。
較為兩大類患者對新輔助放化療的回復率發覺，2型患者的療效回復率明顯高過1型。這提醒部分末期直腸癌患者中存有的有益菌異方差性可能與療效有關（圖2）。
圖2 LARC患者中間有益菌特點與療效
LARC患者與身心健康群體的腸道菌群組成存有明顯差別。剖析顯示信息，LARC患者中，15種微生物菌種進化速率持續上升，包含普紐荷蘭氏菌，卟啉單胞菌，梭菌，微單胞菌和消化吸收鏈球菌感染。
進一步分析表明，LARC患者中，脆弱擬桿菌、糞腸網易考拉鏈球菌、扭鏈瘤胃革蘭陰性桿菌過高，而在身心健康群體中，AKK 菌、食葡糖利文斯頓拜瑞氏菌、雙岐桿菌、唾沫鏈球菌感染唾沫亞種顯著大量。
LARC患者與身心健康群體的有益菌特點存有明顯差別。與腸道菌群相互影響關鍵產生在病菌種屬內的身心健康群體反過來，LARC患者的腸道菌群分成2個縫隙連接的生態系統，這種生態系統由不一樣的病菌種屬構成（圖3）。
其中一個生態系統主要是丁酸鹽造成菌。丁酸鹽是乙狀結腸體細胞的優選動能來源于，并具備潛在性的防癌特異性，因而大家覺得該一部分為“腸道益生菌群”。
另一個生態系統由沃氏嗜膽菌和卵型擬桿菌組成，據報道二者均與CRC有關，因而大家覺得該一部分為“病原菌群”。病菌燃氣表預測剖析顯示信息，與身心健康群體對比，LARC患者的潛在性病原菌群提升。
圖3 LARC患者與身心健康群體的有益菌特點
總結：LARC患者腸道菌群的組成，相互影響和燃氣表與身心健康群體明顯不一樣。
在明確了LARC患者中腸道微生物的特點以后，科學研究工作人員再次討論了nCRT對腸道菌群的危害，及其對腸道菌群的這種影響是不是與醫治反映有關。
剖析顯示信息，與nCRT醫治后的樣版對比，nCRT醫治前的樣版中腸道菌群的多④性和不效率性顯著高些，而且R組對比NR組轉變更顯著。nCRT醫治后結直腸癌有關病原菌進化速率明顯降低；而有利相互依存菌，包含乳酸桿菌、鏈球菌屬等進化速率提升。
尤其是有利相互依存菌的提升僅常見于R組。這提醒，有利相互依存菌的提升可能與nCRT療效有關。特別注意的是，雖然nCRT巨大地更改了LARC患者的腸道菌群，但與身心健康群體對比仍存有明顯差別。
鏈球菌感染在腸道菌群中十分關鍵。在nCRT醫治后的樣版中，無論醫治反映怎樣，“病原菌群”都是會與周邊環境中的鏈球菌感染產生相互影響。
從總體上，在R組nCRT醫治后的樣版中，“病原菌群”和“腸道益生菌群”根據鏈球菌感染產生聯接，但在NR組nCRT醫治后的樣版中未觀查到（圖4）。
圖4 nCRT后R組和NR組的有益菌特點
總結：nCRT明顯減少了LARC患者的有益菌進化速率，其水平可能與nCRT反映相關。除此之外，nCRT根據降低腸胃病原菌和提升有利相互依存菌來重構腸道菌群，后面一種僅在R亞組中觀查到。
根據之上結果，科學研究工作人員推斷腸道菌群可能為預測LARC患者對nCRT的反映出示潛在性的生物標志物，因而對新輔助放化療前的基準線樣版進一步剖析發覺，一些與短鏈脂肪酸新陳代謝有關的病菌在R組里明顯聚集，而梭桿菌屬等在NR組里明顯聚集。
除此之外，R組的“腸道益生菌群”比NR組更聚集，而NR組的“病原菌群”比R組更聚集（圖5）。
圖5 R組和NR組有益菌組成
為了將該科學研究結果轉換為臨床醫學運用，科學研究工作人員根據腸道菌群譜搭建了用以預測LARC患者新輔助治療療效的隨機森林支持向量機。
將84例接受nCRT醫治的患者任意分成2個序列，包含訓煉序列（由19例合理患者和18例劣效患者組成）和認證序列（由剩下的26位合理患者和21位劣效患者組成）。
訓煉序列實體模型的曲線圖下總面積達94%，認證序列實體模型的曲線圖下總面積達74%（圖6）。
圖6 隨機森林支持向量機
下表匯總了實體模型在cut off數值0.5時的支持向量機的預測主要表現（表1），2個序列的特異度和呈陽性預測值均做到80%之上。提醒該實體模型針對預測nCRT的反映成績突出，尤其是針對TRG 0~一分的合理患者的預測實際效果更強。
表1 隨機森林支持向量機的預測特性
匯總：該科學研究結果顯示，腸道菌群具備出示新輔助放化療療效預測生物標志物的潛在性使用價值。將來尚需進一步認證其在部分末期直腸癌中的功效。
論文參考文獻：Yi, Y, et al. Gut microbiome components predict response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer patients: a prospective, longitudinal study. Clinical Cancer Research, clincanres.3445.2020. doi:10.1158/1078-0432.ccr-20-3445
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