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臨床醫學研究這么多終點站，如何看？

每每一項重磅消息臨床醫學研究發布時，各種各樣關鍵終點站、主次終點站如中位總存活期（mOS）、中位無進度存活期(mPFS)、客觀緩解率（ORR）、病癥控制率（DCR）、減輕延遲時間（DoR）等數據發布時，堅信大伙兒多多少少已對這種指標值廣為人知。

這種療效評定指標值盡管廣泛運用，但要真實梳理這種基本指標值的含意和區別，了解起來卻依然并不是一件非常容易的事兒，尤其是在臨床醫學研究中這種數據身后的統計學考慮實際上比較復雜！

最近SABCS大會中，遭受普遍關心的新一代ADC藥品DS-8201，公布其II期臨床醫學研究DESTINY-Breast01的數據升級，PFS、DOR等都發生了轉變，大家應當如何對待這種數據的轉變呢？

借此機會，我邀約復旦附設腫瘤醫院門診莫淼統計師帶大伙兒了解一下癌癥藥物常見的療效評價方法，協助大伙兒發掘每個臨床醫學研究的掩藏數據。

權威專家介紹

莫淼

復旦傳染病與衛生統計學研究生

復旦附設腫瘤醫院門診腫瘤防止處處長負責人

CSCO生物統計學權威專家聯合會委員會

CSCO青年人權威專家聯合會統計分析工作組統計師

中國抗癌協會第一屆腫瘤病歷協會委員會

上海防癌研究會癌癥預防與篩選協會文秘

醫統武林精英團隊統計師

怎樣看待臨床醫學研究數據的升級？

怎么會出現不一樣的中位PFS和OS等

一項臨床醫學研究開展很多年，數據一直會不斷創新，關鍵研究終點站、主次研究終點站如mOS、mPFS、ORR、DCR、DoR等數據，數據不斷在變，怎樣看待這種轉變?

以DESTINY-Breast01 II期臨床醫學研究為例子。DESTINY-Breast01是一項對外開放標識、雙臂、多管理中心的II期臨床醫學研究，致力于評定DS-8201在經T-DM1醫治后進度經病理生理學確定的HER2呈陽性轉移癌乳腺癌成年人患者中的療效和安全系數。

關鍵研究終點站是單獨審查聯合會評定的ORR，重要主次終點站包含DCR、CBR、DoR、PFS、OS及其安全系數。

DESTINY-Breast 01的研究設計方案和研究終點站

2019年第42屆俄克拉荷馬城乳腺癌討論會(SABCS)上，DESTINY-Breast01研究數據第一次發布，催人奮進的研究結果同歩發布于《新英格蘭醫學雜志》（the New England Journal of Medicine, NEJM）。

在184例接受強烈推薦使用量（5.2mg/kg）的患者中，單獨審查聯合會評定的ORR為60.9%，在其中，6.0%患者做到了放任不管（CR），54.9%患者做到一部分減輕（PR）。DCR為97.3%，臨床醫學獲利率（CBR）為76.1%，DoR為14.八個月，中位PFS為16.4個月。

2019 SABCS DESTINY-Breast01研究公布的關鍵療效數據

而在2020年的SABCS交流會上，DESTINY-Breast01研究的升級隨診結果再度震撼現身。全新數據顯示信息，在歷經中位20.五個月的隨診后，現階段依然有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的醫治，ORR達 61.4%，DCR仍為97.3%，DoR達20.八個月，中位PFS增加到19.4個月，現階段OS數據質量指標約35%，12個月時總存活（OS）率85%，18個月時OS率74%，中位OS可能為24.6個月，安全系數數據與以往報導相一致。

2020 SABCS DESTINY-Breast01研究升級的關鍵療效數據

從所述的數據我們可以見到，DESTINY-Breast01研究的基本結果和升級隨診數據中，ORR、DCR等基本上沒有轉變，換句話說，本次數據升級對ORR、DCR等數據開展了再度確定。另外，大家還看到了PFS、OS、DoR等數據的升級和療效進一步提高。

DESTINY-Breast01研究升級數據中，中位DoR和PFS顯著增加

為了能夠更好地了解這種數據升級，大家必須簡易了解一下各類終點站的實際意義。

臨床醫學研究的療效評價方法一般 被分成關鍵終點站和主次終點站，在其中關鍵終點站是研究者最很感興趣的，它的挑選關乎全部臨床醫學研究的成功與失敗，一般會挑選這些可以客觀性量化分析、可操作性強、能夠反復認證的指標值。

而主次終點站也是研究者很感興趣的，一般 做為全部研究的整合性直接證據，在研究匯報中做為關鍵終點站結果的填補。

在其中，ORR一般 參考RESIST v1.1規范，指腫瘤容積變小做到30%并能保持最少期限規定的患者占比，為短期內療效評價方法，是CR和PR患者占比之和。通俗化而言，ORR就是指患者接受某類醫治后一定時間內合理的總數占比，ORR越高代表著應用該治療法腫瘤變小的患者大量。

DCR就是指經醫治后得到減輕（PR CR）和病癥平穩（SD）的病案數占可點評樣本數的百分數。通俗化而言，便是患者接受某類醫治后腫瘤獲得控制，沒有再次進度的總數占比。

OS在臨床醫學研究中就是指患者從隨機化/入組到因任何原因身亡的時間。通俗化而言便是患者根據醫治后活了多長時間。

OS越長代表著患者過得越長，它是患者和醫師最關注的難題，也被認可為是評定腫瘤臨床醫學獲利的金標準，但通常必須長期的隨診，另外也遭受事后醫治等多要素的危害，因此 在臨床醫學研究中普遍別的一些取代指標值用于評定療效。

PFS在臨床醫學研究中就是指患者從隨機化/入組到病癥進度（PD）或任何原因身亡的時間。也就是患者根據醫治后，病癥沒有進度或抗藥性的時間，一般PFS越長，代表著患者有品質的存活時間越長，病癥控制得越高。

DoR就是指第一次分辨為CR或是PR到發覺為PD的這段時間，也就是這個治療方案可管多長時間，能讓腫瘤不斷變小或維持病癥平穩多長時間。

從所述界定我們可以見到，ORR、DCR等相對性較為非常容易獲得的短期內療效評價方法，會最開始公布出來，而接著的OS、PFS、DoR等長期性療效評價方法會必須較長的時間來追蹤隨診得到。

顯而易見，ORR、DCR等短期內指標值越好，代表著可以此后計劃方案中獲益的患者越多，而OS、PFS、DoR等數據越好，代表著患者能此后治療方案中得到的盈利就越大。

DoR和PFS，誰為誰品牌代言？

從所述詳細介紹我們可以發覺，DoR 和PFS這兩個指標值中間好像十分類似，那麼她們中間有哪些區別呢？

從界定上看，PFS就是指患者從隨機化/入組到病癥進度或任何原因身亡的時間。也就是患者根據醫治后，病癥沒有進度或抗藥性的時間。而DoR就是指第一次分辨為CR或是PR到發覺為PD的這段時間，也就是這個治療方案可管多長時間，能讓腫瘤不斷變小或維持病癥平穩多長時間。

盡管，這兩個指標值看上去十分類似，但實際上二者的著重點是不一樣的。PFS關鍵反映在減緩病癥進度時間上，更能體現所有患者的獲利。而DoR關鍵反映在減輕不斷的時間，體現優點群體的獲利。

舉一個簡易的事例，在一些研究中實驗組患者整體PFS或是OS比照規范醫治的差別并不明顯，但DOR卻十分的理想化。這顯示信息了針對醫治合理的那一部分患者，這一藥品能夠保持長時間的療效。換句話說，一部分療效特別好的患者，DoR變長了總體群體的PFS或OS。

而療效較為差的那一部分患者，獲利可能就相對性比較有限。因此 ，針對DoR不錯的藥品，挑選優點群體就越來越十分關鍵。比如，近些年熱門的免疫療法遭遇的一大課題研究，便是必須更強的方式讓優點群體更精確更早地發掘出來，也優選出不宜免疫療法的患者以盡快挑選別的合適的治療方式。

DS-8201在DESTINY-Breast01研究，中位PFS為19.4個月，中位DoR為20.八個月，二者貼近，預兆著療效的一致性

再回頭巡視DESTINY-Breast01研究的結果，我們可以發覺，DS-8201的PFS和DoR各自為19.4個月和20.八個月，二者區別并不大。

換句話說，DS-8201的療效是十分普遍的，基本上不會有說白了的優點群體，絕大多數患者都能從DS-8201的醫治中獲利。比如第一次剖析的預置亞組分析數據顯示，伴隨腦轉的24例患者也觀查到58%的ORR和18.一個月的中位PFS。

OS數據質量指標35%，竟然能夠估計出中位OS，這是什么原因？

數據質量指標是用已觀查到惡性事件的總數除于研究群體數量獲得的，產生惡性事件的總數越多質量指標越高；倘若全部患者都觀查到產生惡性事件，則質量指標做到100%，能夠立即測算真正的OS。

絕大多數狀況下，研究者都不容易直到質量指標100%才開展療效剖析，一般覺得，質量指標在50%之上就可以可能中位OS（意味著一半的人產生惡性事件的時間）。

從DESTINY-Breast01研究的長期性隨診數據，我們可以見到，基本中位OS有24.6個月，但數據的質量指標僅有35%。也就代表著，在現階段的隨診時間內，僅有35%的預統計分析患者出現身亡。為何不夠50%的人產生惡性事件還可以測算中位OS呢？

大家看來兩個極端的事例：某研究一共有11例腫瘤患者，已觀查到4例身亡，質量指標36.4%；假定全部患者觀查到的存活時間分別是10個月、11個月……20個月（見圖），假如身亡惡性事件產生在存活時間最少的4例（例1），則尚沒法測算中位OS；假如身亡惡性事件產生在存活時間最多的4例（例2），則可可能出中位OS為18個月。

換一個角度觀察，在全部患者觀查總人數一致的狀況下，例2中的患者產生身亡惡性事件相占比1稍晚，可能預兆著具備更強的愈后。

二種不一樣狀況下，中位OS的結果迥然不同

DESTINY-Breast01研究，數據質量指標35%的狀況下，基本中位OS為24.6個月，伴隨著隨診時間增加中位OS可能會提升

返回DESTINY-Breast01研究，在歷經20.五個月的隨診后，依然有65%的患者生存。35%的質量指標可以可能出中位OS，代表著產生身亡惡性事件的人也是在總群體中已觀查到存活時間較長的那一部分患者，這也從側邊體現了DS-8201的療效。

伴隨著隨診時間的增加，OS的數據將更完善穩進，患者的獲利也許會更高，非常值得希望。

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