Eunice S Wang教授：AML領域治療新進展

轉自《腫瘤瞭望》

《腫瘤瞭望》：請您總結一下近兩年來，AML治療領域有哪些新藥面世呢？

2020 ASH

Wang教授：在過去的兩年中，在美國我們已經采用了許多不同的療法和藥物，這些藥物被批準用于治療急性髓細胞性白血病。

這些包括針對特定突變的靶向治療方法，這些突變通常在急性髓細胞性白血病中明確診斷，特別是FLT3和IDH1 / IDH2突變。我們已經批準了兩種用于FLT3突變疾病的藥物【1】Midostaurin，一種口服泛激酶抑制劑，已加入強化化療以治療新診斷的AML。以及批準用于單藥治療復發性和難治性FLT3突變AML患者的第二代FLT3抑制劑【2】gilteritinib。

另外，我們有兩種IDH1和IDH2的小分子抑制劑【3】ivosidenib靶向IDH1突變、【4】enasidenib靶向IDH2突變。

我們還重新獲得或重新批準了抗體藥物偶聯物吉妥單抗【5】(ozogamicin)，目前已將其與7+3結合用于前期強化化療，以治療具有良好和中度預后的細胞遺傳學的急性髓性白血病的患者。

此外今年會議上一項關于低劑量阿糖胞苷或去甲基化藥物（HMA）治療中添加了BCL2抑制劑維奈克特，以治療年齡大于75歲的老年AML患者也顯示出了良好的治療前景。

圖1: LACEWING 試驗設計

（gilteritinib聯合阿扎胞苷）

盡管很多新藥已獲得批準，而我們在治療AML方面所面臨的挑戰之一就是如何確定哪類方案獲益更大的人群。除了靶向療法外，既往傳統的7＋3方案的新型制劑【6】CPX-351（阿糖胞苷和柔紅霉素按一定比例混合的脂質體）目前已獲批用于治療預后差的AML亞型。

另外新口服去甲基化藥物【7】CC-486也將用于無法進行同種異體干細胞移植的急性髓細胞性白血病患者，這是第一種被批準用于強化化療后維持治療的藥物。

1. #632.Phase 3b Study Assessing the Safety and Efficacy of Midostaurin in Younger and Older Patients with Newly Diagnosed, FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML) Who Are Eligible for 7+3 or 5+2 Chemotherapy

2. #27.Phase 3, Multicenter, Open-Label Study of Gilteritinib, Gilteritinib Plus Azacitidine, or Azacitidine Alone in Newly Diagnosed FLT3 Mutated (FLT3mut+) Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy

3. #1966. Biomarker Driven Umbrella Trial of Crenolanib in Combination with Ivosidenib, Enasidenib, Venetoclax, Vyxeos and/or Salvage Chemotherapy in FLT3 Mutant AML

4. #1912.Real-World Use of Enasidenib in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia Is Associated with Reduced Risk of Disease Progression and Death

5. #1895.Long-Term Follow-up of the Combination of Low-Intensity Chemotherapy Plus Inotuzumab Ozogamicin with or without Blinatumomab in Patients with Relapsed-Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Phase 2 Trial

6. #28.Phase II Study of CPX-351 Plus Venetoclax in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML)

7. #111.Escalated Dosing Schedules of CC-486 Are Effective and Well Tolerated for Patients Experiencing First Acute Myeloid Leukemia (AML) Relapse: Results from the Phase III QUAZAR AML-001 Maintenance Trial

2020 ASH

《腫瘤瞭望》：請您簡單介紹一下如何應用生物標志物和分子學幫助以及細化AML治療？

2020 ASH

Wang教授：隨著多種類型藥物和治療方法的上市，確定患者特有突變的可提供治療和預后信息，以指導AML治療。

例如，具有有利或中等核型的患者有資格在強化化療方案中添加抗體藥物偶聯物吉妥單抗ozogamicin。已經證明，將這種抗體藥物偶聯物添加到標準強化化療中可以使有利的細胞遺傳風險AML患者的總生存期提高20-30％。相對于傳統7 + 3治療方案的結果，這是一個很大的進步。

其次特定的分子分型包括FLT-3等有著相對應的藥物。伴有這些突變的患者可以從針對靶向藥物中獲益。最后，分子突變標記的使用可以告訴我們有關不使用哪種療法的信息。

例如，普遍認為TP53突變的檢測是不良的預后征兆，并表明該患者可能對強化7 + 3方案以及在一定程度上基于維奈克特的組合治療均不能有很好的緩解率。伴有這些突變的患者會讓臨床醫生尋求新的替代療法，包括p53突變抑制劑APR-246或預先在阿扎胞苷中加入magrolimab的特異性免疫治療劑等。

最后特定的突變也能預測患者的在某些治療中的獲益合復發情況，如IDH突變和/或NPM1突變的患者有可能會對基于維奈克特的HMA方案有更高的緩解率。而患有FLT3突變疾病的患者可能或可能盡管最初治療后完全緩解的水平很高，但患者總體生存期較短。

另外我認為動態監控同樣重要，由于單細胞分析研究和其他對基因組數據的評估，在AML治療過程中發生了大量的克隆選擇和克隆進化，部分伴有FLT3突變的患者可能在診斷時而不是在復發時檢測到它們。或者正相反，可能在診斷時未檢測到它們，而僅在復發時才檢出。

2020 ASH

《腫瘤瞭望》：今年吉爾替尼亮相ASH，您能否分享一些關于這個藥物的信息？

2020 ASH

（#27.Phase 3, Multicenter, Open-Label Study of Gilteritinib, Gilteritinib Plus Azacitidine, or Azacitidine Alone in Newly Diagnosed FLT3 Mutated (FLT3mut+) Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy ）

Wang教授：在復發性難治性FLT3突變患者中接受FLT3抑制劑治療的患者，特別是吉爾替尼，需要注意其不良反應太不僅會出現肝功能檢查異常，還會出現分化綜合征。

分化綜合癥是在用于急性早幼粒細胞白血病的藥物治療后最常見，但它也是新型靶向療法的常見副作用，特別是IDH1抑制劑，IDH2抑制劑和FLT3抑制劑。其臨床癥狀包括缺氧，體重增加，發燒，浸潤，體液超負荷以及可能與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），肺炎或充血性心力衰竭相一致的癥狀。

在臨床如何應對呢？對于沒有反應或尚未發現異常的傳染病學原因的患者，應考慮開始使用類固醇（地塞米松10mg，持續至少3-5天），如果癥狀沒有獲得改善，可能需要終止靶向治療。我們也知道IDH抑制劑還可能與其他罕見臨床表現有關。

Ivosidenib與一種罕見的稱為Guillain-Barré綜合征的神經系統疾病有關。吉爾替尼已與一種罕見的神經系統綜合征（稱為后可逆性腦病綜合征）相關。

Gemtuzumab ozogamicin被添加到既往的常規化療中，用以治療良好和中度細胞遺傳學的AML，可導致同種異體干細胞移植的發生，并可能導致致命的靜脈阻塞性疾病。

盡管這些是臨床醫生需要意識到的一些毒性，但是他們將遇到的最常見的毒性，特別是對于治療年齡較大的AML患者而言，容易造成長期的骨髓抑制,治療后骨髓抑制可以持續3、4或5周。建議在開始使用維奈克特時，臨床醫生應注意腫瘤溶解的風險，因此，在第一個周期的化療的第一周內，需要仔細提高劑量。

根據腫瘤溶解的風險以及頻繁輸血的需要，我們中心的所有患者均接受了基于維奈克特療法的第一輪治療。通常每周接受兩次維奈克特治療的患者應在一周的第1天至第21-28天后進行兩次或兩次骨髓檢查，以檢查是否有骨髓恢復情況，這可能需要握住維奈克特才能恢復。

所有這些毒性都需要由主治醫生作為門診或住院患者進行認真管理，以實現這些靶向治療和其他治療的臨床益處

2020 ASH

《腫瘤瞭望》：對于給予患者新的治療方案，臨床上有哪些問題需要注意？

2020 ASH

Wang教授：通常，當我們在治療早期AML患者時，我們會考慮兩個標準。一種是患者的耐受性。第二個是疾病生物學特征。

考慮到患者的健康狀況（不一定由年齡決定），需要確定是否應為該患者提供強化治療（阿糖胞苷/蒽環類藥物）還是非強化治療。強化治療或非強化治療后實現完全緩解，可以通過不同的方法和藥物來延長。

一般我們可以通過口服阿扎胞苷化合物CC-486為患者提供誘導治療和/或鞏固化療后持續治療，以達到形態完全緩解，或未進行同種異體干細胞移植的患者維持治療。

當患者在保持完全緩解的狀態下并能夠持續獲益時，連續28天中的14天給予該化合物。QUAZAR III期研究表明，口服阿扎胞苷維持治療具有統計學上的顯著延長和總體生存期的改善。

診斷為FLT3突變的患者，在強烈誘導或鞏固化療后達到完全緩解的情況下，可繼續接受維持FLT3抑制劑治療。此外，我們認為，即將進行的臨床試驗數據也可能支持異基因干細胞移植后正在接受該程序的患者使用目前正在研究的FLT3抑制劑。

對于接受維奈克特 / HMA或維奈克特 /低劑量阿糖胞苷治療的患者，據我們所知，仍然需要長期同時使用兩種藥物，同時患者仍需持續緩解以維持緩解時間。

目前仍然在探討的一個問題是，在這些老年患者的維持治療中，是否可以用口服阿扎胞苷替代皮下或靜脈內阿扎胞苷。目前正在進行試驗探索這一問題，沒有證據表明這兩種藥物可以代替靜脈注射或皮下注射，所以并不建議這樣做。

我們建議患者和臨床醫生不要考慮將口服阿扎胞苷作為維持治療的方法，除非批準使用該特定治療方法。

2020 ASH

《腫瘤瞭望》：請您介紹一下關于治療緩解后，進一步治療的指導意見。如何進一步鞏固療效，延長患者生存期？

2020 ASH

Wang教授：如何降低復發在今年ASH會議上有一些研究給予我們啟示。第一，隨著AML的新療法的不斷發展，更多的組合療法用于一線治療。尤其是在常規化療中添加維奈克特的情況，包括在前期，復發和難治性環境中進行強化化療的情況，另一種是低劑量化療方案中添加了維奈克特并與其他靶向療法相結合。

其中較為有兩點的是維奈克特的治療方案之一是與FLT3抑制劑吉爾替尼聯合使用，用于復發性和難治性FLT3突變AML患者。兩種口服靶向療法相結合的緩解率大于80％。

另外，許多免疫治療似乎在治療復發性和難治性疾病以及新診斷的疾病中已走在前列。在前期情況下，在p53突變體以及p53野生型AML疾病中，CD47 magrolimab抗體與阿扎胞苷聯用應用的反應率達到60％或更高。

另一種雙特異性抗體氟替珠單抗用于原發性難治性或早期復發性AML的數據，令人鼓舞的總反應率為30％。

最后，在新藥方面【8】menin抑制劑，表現出不錯的治療前景。在早期研究中，這種口服藥物的最大耐受劑量為400mg，并且在8例復發性和難治性AML患者中，6例患者有很好的療效。我們期待著進一步的組合療法。

(#1939.細胞遺傳學異常(CA)對接受伊珠單抗奧唑米星(INO)聯合低強度化療(mini-hyper-CVD)聯合或不聯合Blinatumomab治療的復發性/難治性(R-R)急性淋巴細胞白血病(ALL)患者(Pts)結局的影響：一項2期研究的結果)

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