Sorasasib首度破局KRAS p.G12C突變，研究更新結果刊登《NEJM》

幾十年來，KRAS突變患者一直無靶向治療藥物能用，有關研究競相遭遇了滑鐵盧。一度被覺得是“不能成藥”靶標。今年WCLC交流會上，CodeBreak 100研究震撼現身，Sotorasib（AMG510）首次提升KRAS突變不能成藥困境。

960mg使用量Sotorasib在非小細胞肺癌（NSCLC）中的病癥控制率（DCR）達100%。2020年ESMO交流會上，CodeBreak 100研究再升級肺癌序列研究數據信息，DCR達91.2%。

2020年ASCO交流會上，CodeBreak 100研究初次發布了Sotorasib在結直腸癌中的最新數據，DCR也達到76.2%。前不久，CodeBreak 100研究升級結果全篇發布于《NEJM》雜志期刊。

研究情況

KRAS突變一般與靶向藥物治療的抗藥性和欠佳愈后有關，但迄今仍無可選擇性KRAS緩聚劑被準許用以癌癥治療。KRAS p.G12C突變常見于13％的NSCLC及其1%~3％的結直腸癌和別的癌病患者。

Sotorasib是一種小分子水緩聚劑，替代性且不可逆地靶向治療KRAS p.G12C。臨床醫學前研究說明Sotorasib可讓KRAS p.G12C突變小白鼠的腫瘤獲得徹底長久的減輕，但是不是對KRAS p.G12C突變的癌病患者具備功效未有研究報導，非常值得進一步研究討論。

英國研究者進行了一項I期CodeBreak 100臨床醫學研究，致力于評定Sotorasib在KRAS p.G12C突變的末期實體腫瘤患者中的安全系數和實效性。

研究方式

CodeBreak 100研究是一項I期、多管理中心、對外開放標識實驗，包含使用量增長和拓展序列。研究列入18歲以上病理學確認部分末期或轉移癌實體腫瘤患者且分子結構檢驗帶上有KRAS p.G12C突變及ECOG得分0-2；

在其中NSCLC患者以往需接受過含鉑協同醫治、靶向療法或二者兼具；結直腸癌患者，以往需接受過二種之上對于遷移病癥的系統軟件治療方案；針對非NSCLC或結直腸癌之外的實體腫瘤患者，以往需接受過一種之上系統軟件醫治。

全部患者每日內服Sotorasib（180、360、720和960 mg）一次，每一個醫治周期時間為二十一天。關鍵終點站為安全系數，主次終點站是藥動學和客觀緩解率（ORR）。

研究結果

該研究共列入129例患者，中位年紀為62歲，中位隨診時間為11.7個月，中位醫治延遲時間為3.9個月；74 例（57.4%）患者不斷醫治3個月之上，38 例（29.5%）患者醫治 6個月之上。

安全系數

全部患者中末見使用量限定的毒副作用功效或醫治有關的身亡；醫治期內全部緣故造成 的不良反應常見于125例患者（96.9%）（表1），最普遍的惡性事件是拉肚子[38例（29.5％）]、疲憊[30例（23.3％）]和惡心想吐[27例（20.9％）]；醫治有關的不良反應有73例（56.6％），在其中15例（11.6％）為3或四級惡性事件。

表1 129例患者安全系數剖析

實效性

Sotorasib在不一樣瘤種中的功效見表2。

表2 Sotorasib在不一樣腫瘤種類中的功效

59例NSCLC患者的中位隨診時間為11.7個月，19例做到一部分減輕（PR），33例做到病癥平穩（SD）。ORR為32.2％，DCR為88.1％。

全部使用量組的患者均觀查到病癥減輕，1例基本上放任不管（CR），靶疾病降低了100％，但非靶向治療疾病不斷存有；接受960 mg的34例患者中，ORR為35.3％（12例），DCR為91.2%（31例）。

服藥后第六周的隨診數據顯示，42例患者（71.2％）的腫瘤容積變小，中位至減輕時間為1.4個月；中位減輕延遲時間（DOR）為10.9個月，在其中11例（57.9％）不斷減輕3個月之上，6例（31.6％）為6個月之上，5例（26.3％）為9個月之上；中位SD延遲時間為4.0月；中位無進度存活期（PFS）為6.3個月（圖1）。

圖1 Sotorasib在NSCLC中的功效。A：數據信息截止期（今年六月份）前59例NSCLC患者的至減輕時間、病癥進度時間和醫治延遲時間；B：腫瘤負載轉變狀況；C：PFS Kaplan-Meier曲線圖。

125例患者中有42例結直腸癌患者，中位隨診時間為12.8個月，3例（7.1％）患者做到PR，28例（66.7％）做到SD。DCR為73.8％，中位SD延遲時間為5.4個月；接受960 mg的25例患者中，3例（12.0％）做到確定的減輕，20例（80.0％）做到病癥控制；中位PFS為4.0月。

125例患者中有28例為別的腫瘤患者，4例患者做到PR（1例胰腺癌癌、1例子宮內膜癌、1例闌尾癌及其1例黑色素瘤），17例做到SD。

結果

Sotorasib在經很多用藥治療的KRAS p.G12C突變的末期實體腫瘤患者主要表現出優良的安全系數和實效性，該藥具備不錯的防癌市場前景，但仍需進一步的研究探尋。

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