來源： Bio生物世界

在當今社會，隨著經濟發展和生活水平的提高，在全世界范圍內，肥胖已經成為了一個主要公共健康問題。據世界衛生組織（WHO）統計，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖導致的死亡高達280萬。

實際上，肥胖既是一種特征，也是一種疾病，肥胖的人不僅生活不便、運動能力下降，還更易患代謝性疾病和心腦血管疾病，此外，許多研究表明，肥胖與十多種癌癥的發病風險增加和預后及生存率降低有關。

中國雖然不是肥胖人口比例最高的國家，但由于人口基數龐大，近年來中國已經成了全球肥胖人口最多的國家。

多年以來，科學家已經確定，肥胖導致的代謝變化和慢性炎癥等會驅動腫瘤生長，但肥胖與癌癥之間的相互作用關系仍然難以捉摸。

2020年12月9日，哈佛醫學院等單位的研究人員在 Cell 雜志發表了題為：Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity（肥胖會影響腫瘤微環境中的代謝，從而抑制抗腫瘤免疫力）的研究論文。

該研究表明，肥胖會減少腫瘤內重要免疫細胞CD8+T細胞的數量和抗腫瘤活性。這是因為癌細胞會響應脂肪的增加而重新編程其代謝，從而更好地吞噬能量豐富的脂肪分子，剝奪了T細胞的能量供應，加速了腫瘤生長。

更重要的是，研究團隊發現了一個名為PHD3的蛋白，PHD3蛋白能夠抑制過度脂肪代謝，過表達PHD3蛋白能夠有效逆轉高脂飲食對腫瘤免疫細胞的抑制，有望成為治療癌癥的新靶點。

肥胖的定義

BMI指數，即身體質量指數，是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標準。BMI =體重（Kg）除以身高平方（m2），BMI指數大于25則為超重，大于30則為肥胖。

肥胖導致腫瘤中的T細胞能源供應不足

為了揭示肥胖對癌癥的影響，研究團隊對患有不同癌癥類型的小鼠模型進行研究，試驗結果表明，高脂飲食會導致小鼠肥胖，而高脂飲食誘導的肥胖損害了腫瘤微環境中的CD8+T細胞細胞，加速腫瘤生長。

進一步實驗表明，飲食相關的腫瘤生長差異，特別取決于CD8+T細胞細胞的活性。如果通過實驗消除小鼠的CD8+T細胞細胞，則飲食不會影響腫瘤的生長速度。

令人驚訝的是，高脂飲食減少了腫瘤微環境中CD8+T細胞的存在，而不會減少了人體其他部位的CD8+T細胞。而腫瘤中的殘存的CD8+T細胞則不那么健壯，分裂得更慢，并具有活性降低的標志。

但是，把這些細胞分離并在實驗室條件下生長時，它們又具有正常的活性，這表明是腫瘤中的某些物質削弱了CD8+T細胞的功能。

具體說來，在高脂飲食下，癌細胞能夠重新編程其新陳代謝以增加脂肪攝取和利用，而CD8+T細胞不能，最終導致腫瘤微環境中某些脂肪酸被耗盡，使得CD8+T細胞無法獲得這種必需的能量來源。

該研究的第一作者 Alison E. Ringel 表示，脂肪酸的反常消耗是這項研究中最令人驚訝的發現之一，這說明肥胖能夠改變腫瘤中不同細胞利用的能量來源的方式，這一方向，既讓人震驚，又讓人振奮。

發現潛在治療靶點

接下來，研究團隊通過幾種不同的方法，包括單細胞基因表達分析、大規模蛋白質分析和高分辨率成像等，研究團隊確定了腫瘤微環境中腫瘤細胞和免疫細胞中與飲食有關的代謝途徑變化。

這些代謝變化中，特別令人感興趣的是PHD3，在正常細胞中PHD3會抑制過度脂肪酸代謝，而研究團隊發現，在肥胖環境下的癌細胞的PHD3表達明顯降低。

研究團隊在癌細胞中過表達了PHD3，結果肥胖小鼠腫瘤細胞代謝脂肪的能力下降了，腫瘤微環境中的游離脂肪酸增加了，更重要的是，腫瘤中CD8+T細胞的數量恢復了。

青色為腫瘤組織，紅色為CD8+T細胞

總的來說，這項研究發現并證實，肥胖會減少腫瘤內部重要免疫細胞CD8+T細胞的數量和抗腫瘤活性。這是因為癌細胞會響應脂肪的增加而重新編程其代謝，從而更好地吞噬能量豐富的脂肪分子，剝奪了T細胞的能量供應，加速了腫瘤生長。

更重要的是，研究團隊發現了一個名為PHD3的蛋白，PHD3蛋白能夠抑制過度脂肪代謝，過表達PHD3蛋白能夠有效逆轉高脂飲食對腫瘤免疫細胞的抑制，有望成為治療癌癥的新靶點。

近年來，癌癥免疫療法的發展，正在極大地影響癌癥患者的生活，然而，癌癥免疫療法并不能使所有人受益。這項研究表明，T細胞與腫瘤細胞之間存在一個代謝的拉鋸戰，誰占優勢隨肥胖而改變。這可以幫助科學家開始考慮癌癥免疫療法及聯合療法。

這些結果也為更好地了解肥胖是如何影響癌癥以及患者新陳代謝對治療結果的影響，奠定了基礎。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.009

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