臨床試驗那些事 | Waterfall設計在藥物聯合試驗中的應用：找多個MTD

在I期腫瘤臨床醫學試驗中，單藥治療是在一維空間開展劑量探索，關鍵目地是在一維空間找單獨較大 承受劑量（MTD）或是最好微生物效用劑量(OBD，適用免疫療法和分子結構靶向藥物治療）。而聯合醫治是在二維或更高維空間開展劑量探索。

不清楚大伙兒是否有思索過那樣的難題：

• 難題一：相對性于在一維空間找尋單獨MTD，二維空間是不是存有超出一個MTD？高維空間是不是存有好幾個MTD？

• 難題二：假如存有好幾個MTD，有哪些的臨床醫學試驗設計方案能夠探索到這種MTD？

針對難題一，回答是存有的，想來許多學者在藥物聯合醫治臨床醫學試驗中應當遇到過相近的狀況。從基礎理論視角而言，如圖所示1所顯示，在藥物A（有3個劑量水平）和藥物B（有五個劑量水平）的二維藥物聯合試驗中，好幾個聯合劑量水平很可能存有相仿的毒副作用幾率：如A3B2和A2B3有可能另外被挑選為MTD。

由于這兩個劑量水平相對性于A2B2全是候選的增長劑量，而相對性A3B3又全是候選的下降劑量，故這兩個劑量水平都評為MTD是有可能的。這類好幾個MTD的存有是有效的。

圖1 藥物A聯合藥物B試驗中劑量調整平面圖

針對難題二，為了可以從藥物聯合試驗中尋找好幾個MTD，許多專家學者明確提出了不一樣的試驗設計方案。如Thall PF等人到2003年明確提出根據實體模型的six-parameter設計方案；Wang K等人到2005年明確提出根據線性函數設計模型；Yuan Y等人到2008年明確提出SCRM設計方案；Mander AP等人到2015年明確提出根據貝葉斯模型的PIPE設計方案等。

而這種設計方案全是根據某一實體模型，在操作過程中較為艱難，并且一旦實體模型特定不正確，便會對全部臨床醫學試驗產生比較嚴重危害。

為了克服所述艱難，英國MD Anderson癌病管理中心的袁鷹專家教授精英團隊在2016年明確提出了Waterfall設計方案。該設計方案是在BOIN設計概論基本的架構下發展趨勢的一種藥物聯合給藥劑量探索方式，目地是為了在藥物聯合劑量探索腫瘤臨床醫學試驗中找尋好幾個MTD。

早期給大伙兒共享過有關BOIN Comb設計方案在藥物聯合試驗中的運用，但只是考慮到了聯合給藥試驗中找尋單獨MTD；而Waterfall設計方案也是BOIN Comb設計方案中的一種，但其能夠根據聯合給藥試驗找尋好幾個MTD。

今日給大伙兒簡易共享下Waterfall設計方案的基礎觀念和操作流程。

Waterfall設計方案的基礎觀念：在二種藥物聯合給藥的臨床醫學試驗中，最先將二維空間的劑量水平組成依照某一次序區劃為一系列一維空間的劑量水平組成，大家把這種劑量水平組成稱之為子試驗，每一個子試驗中各劑量水平的毒副作用存有單調性，好似單藥治療的劑量增長試驗，隨后依據BOIN結構設計在每一個子試驗中找尋MTD。

以下圖2所顯示，在一個藥物A（3個劑量水平A1、A2、A3）聯合藥物B（五個劑量水平B1、B2、B3、B4、B5）的臨床醫學試驗中：

圖2 藥物A聯合藥物B劑量水平組成矩陣圖

第一步：根據藥物A的劑量水平，將圖2中15個劑量水平依照3×5劑量引流矩陣分為3個子試驗S(3)、S(2)和S(1)，如圖所示3所顯示：

思索1：為什么是根據藥物A的劑量水平區劃子試驗？在Waterfall設計方案中，一般根據劑量水平相對性少的藥物來區劃子試驗，那樣實際操作促使子試驗的數量相對性較少，便捷實行。如圖所示3中，藥物A是3個劑量水平，藥物B是五個劑量水平，故子試驗的數量是3個。

圖3 藥物A聯合藥物B試驗中子試驗區劃平面圖

• S(3)={(A1B1)，(A2B1)，(A3B1)，(A3B2)，(A3B3)，(A3B4)，(A3B5)}

• S(2)={(A2B2)，(A2B3)，(A2B4)，(A2B5)}

• S(1)={(A1B2)，(A1B3)，(A1B4)，(A1B5)}

在每一個子試驗中，聯合劑量的毒副作用從下向上、從左至右單調遞增。

思索2：為何子試驗S(3)要包括第一列，而不是依照藥物A的水平平均分成3身高試驗呢？Waterfall設計方案那樣區劃子試驗的目地是為了讓全部試驗最開始的起止劑量為A1B1，并非別的劑量水平。這也恰好投射了“Waterfall”一詞的特點，如同飛瀑一樣從上向下先后實行各子試驗。

第二步：依據以下標準，從S(3)到S(2)再到S(1)陸續實行每個子試驗：

2a）依據BOIN設計方案的基本概念和操作流程，最先對于S(3)子試驗，從聯合劑量水平(A1B1)逐漸，入組試驗者，測算DLT，找尋子試驗的備選MTD。

6b）在當今子試驗進行后，依據選擇的MTD決策下一個子試驗及其相匹配的起止劑量。這時有二種狀況必須考慮到：

• 6b1）若第一個子試驗鑒別聯合劑量A1B1為備選MTD，或第一個子試驗因最少劑量A1B1過毒而無法識別備選MTD時，則不會再開展事后子試驗而且終止全部試驗。

• 2b2）若當今子試驗因其最少組成劑量水平過毒而沒法明確備選MTD時，則下列一個子試驗包括的最少劑量做為起止劑量，再次開展試驗。如圖所示3所顯示，假定當今子試驗S(2)的最少組成劑量水平A2B2過毒時，則子試驗S(1)從A1B2劑量逐漸入組試驗者；不然，

• 6b3）若當今子試驗選中的MTD劑量為AiBj，則下一個子試驗以Ai-1Bj 1為起止劑量，這時假如j 1超出了藥物B該有的劑量水平時，則起止劑量改成Ai-1Bj，另外選用BOIN設計方案再次開展試驗。如圖所示3所顯示，假設當今子試驗S(3)選中的MTD為A3B5，則在做S(2)時，起止劑量不應該從A2B4開始，而理論上應當從A2B6逐漸，但這時沒有B6，故只有從A2B5逐漸入組。

思索3：此刻有些人可能會問，下一個子試驗的起止劑量為何也要依據前一個子試驗的MTD挑選呢？立即從其最少組成劑量逐漸不就可以了嗎？

舉個事例，如圖所示3所顯示，假定在S(3)上大家選中了MTD為A3B3，則下一個子試驗S(2)的起止劑量應該是A2B4，而不是A2B2。

這是由于相對性于A3B3，A2B2和A2B3的劑量水平也沒有A3B3高，依據毒副作用伴隨著劑量單調遞增的基本原理，則A2B2和A2B3的毒副作用均沒有A3B3高，

因而我們可以明確這兩個劑量水平相對性A3B3是小于MTD的劑量，故假如仍在這兩個劑量水平上入組試驗者，便會造成 有大量的試驗者曝露在小于MTD的劑量水平上，從社會學的視角而言，那樣對試驗者不論理。另外還會繼續導致樣本數的消耗。

思索4：為什么是以“Ai-1Bj 1”為起止劑量？一樣假設A3B3為子試驗S(3)上的MTD，則子試驗S(2)的起止劑量A2B4相對性于A3B3，我們無法明確二者的劑量尺寸關聯，因而也就沒法明確二者毒副作用幾率的高矮，故必須對A2B4開展探索。

而別的劑量水平如“Ai-1Bj（A2B3）”及其子試驗S(2)的最少劑量水平A2B2與A3B3的劑量尺寸關聯確立，且都小于A3B3，故不用對這種劑量再開展探索。

這恰好是Waterfall設計方案在判別分析下探索好幾個MTD的重要，它根據使用當今子試驗的信息內容來決策下一個子試驗的劑量范疇和起止劑量，在節約樣本數的另外還能加速劑量探索的速率。

2c）反復流程6b）直至進行最后一個子試驗S(1)。

第三步：根據從全部子試驗觀察到的毒副作用數據信息，根據引流矩陣保序回歸估計全部聯合劑量的毒副作用幾率。在每一行中，挑選保序回歸估計的毒副作用幾率最貼近總體目標毒副作用幾率的哪個聯合劑量為較大 承受劑量(MTD)。假如這家銀行中全部劑量都過毒，則不挑選一切劑量為MTD。

之上便簡易為大伙兒共享了Waterfall設計方案的理論依據和操作流程。相比于探索單獨MTD的BOIN Comb設計方案，Waterfall設計方案可以探索藥物聯合試驗中好幾個MTD，為強烈推薦II期給藥劑量出示大量機遇，也為藥物產品研發，及其發售劑量的挑選出示大量可能。

在藥物聯合試驗中，到底是找單獨MTD還是好幾個MTD，可能必須學者，醫藥學，申請辦理方等依據藥物本身的特性，關鍵科學研究目地，及其可能狀況下別的相近藥物的信息內容綜合性考慮到，一同決策。

論文參考文獻

Zhang L. and Yuan Y. (2016) A practical Bayesian design to identify the maximum tolerated dose contour for drug combination trials , Statistics in Medicine, 35, 4924-4936.

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。